余向南，代佳豪，陶凱雄，王征，王國斌

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022

目前直腸癌在全球處于高發(fā)態(tài)勢，流行病學(xué)研究顯示直腸癌占全球新發(fā)腫瘤的3.9%[1]。我國現(xiàn)階段直腸癌發(fā)病率也呈上升趨勢[2]，發(fā)病率約為13.64/10萬[3]。直腸癌與結(jié)腸癌在解剖學(xué)、分子特征、轉(zhuǎn)移模式及流行病學(xué)等的區(qū)別，提示二者可能是截然不同的疾病[4]。目前報道結(jié)直腸癌臨床病理特征的文章較多，但單獨(dú)描述直腸癌臨床病理特征的文章較少。本研究通過對華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院外科2014年1月至2019年12月收治的直腸癌病人臨床病理資料進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析，探討不同年齡組直腸癌病人臨床病理特點(diǎn)。

資料與方法

一、研究對象

2014年1月至2019年12月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院外科收治并行手術(shù)的直腸癌病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行直腸癌根治手術(shù)；(2)術(shù)后病理證實為直腸惡性腫瘤；(3)具有明確的術(shù)后TNM分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往直腸腫瘤手術(shù)史；(2)新輔助治療后病理完全緩解。

二、方法

回顧性收集直腸癌病人臨床病理資料，參考我國年齡分段方法，分為≤40歲的青年組，>40～≤65歲的中年組及>65歲的老年組，對比三組直腸癌病人在性別、腫瘤位置、腫瘤T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、N分期、TNM分期、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、腫瘤大小、分化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、基因突變上的區(qū)別。其中腫瘤位置根據(jù)腫瘤下緣距齒狀線距離遠(yuǎn)近將腫瘤分為低位直腸癌(距齒狀線≤5 cm)、中位直腸癌(5 cm<距齒狀線≤10 cm)、高位直腸癌(距齒狀線>10 cm)；腫瘤大小參考直徑的總體均值，以4 cm為界值分為≥4 cm和<4 cm；當(dāng)出現(xiàn)兩種或兩種以上組織類型且分化程度不同時，取分化程度更低或惡性程度更高的進(jìn)行統(tǒng)計。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS(23.0版)統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，其中計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共納入2 355例直腸癌病人，1 488例病人具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定相關(guān)蛋白檢測數(shù)據(jù)，636例病人具有KRAS、NRAS、BRAF基因檢測數(shù)據(jù)。青年組病人140例(5.9%)，中年組病人1 605例(68.2%)，老年組病人610例(25.9%)。以下結(jié)果中“三組”按青年組、中年組、老年組順序描述。

一、總體直腸癌臨床病理特征

病人年齡(57.9±11.3)歲，年齡范圍為21～90歲，中位年齡58歲；其中男性病人1 433例(60.8%)，女性病人922例(39.2%)，男女性別比約為1.55∶1；腫瘤直徑為(3.9±1.6) cm；高、中、低位直腸比例分別為12.6%、28.8%、58.6%；Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期腫瘤比例分別為22.9%、30.7%、43.5%、2.9%；高分化癌、中分化癌、低分化癌比例分別為6.3%、75.0%、12.7%，黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌占比6.0%。

二、不同年齡組直腸癌病人臨床病理特征對比

結(jié)果見表1。

表1 不同年齡組直腸癌病人臨床病理特征對比

三組病人年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。男女性別比三組分別為1.09、1.52、1.81，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)。三組中低位直腸癌比例分別為91.4%、88.3%、84.1%，三組在腫瘤部位上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。三組N1∶N2期比例分別為0.91、1.38、1.66；三組在T分期上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.116)；在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)、N分期(P<0.001)及TNM分期(P<0.001)上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。三組神經(jīng)侵犯(P=0.014)、脈管侵犯比例(P=0.022)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。三組腫瘤直徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；小于4 cm腫瘤比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。三組在腫瘤分化上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

三、不同年齡組直腸癌病人微衛(wèi)星不穩(wěn)定對比

結(jié)果見表2，共24例病人出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，三組中比例分別為4.8%、1.4%、1.4%；10例病人MSH6蛋白缺失，9例病人MSH2蛋白缺失；10例病人MLH1蛋白缺失；14例病人PMS2蛋白缺失。

表2 不同年齡組直腸癌病人微衛(wèi)星不穩(wěn)定對比[例(%)]

四、不同年齡組直腸癌病人基因突變對比

結(jié)果見表3，306例病人KRAS基因突變，三組中突變病人比例分別為37.8%、46.4%、54.9%；23例病人出現(xiàn)NRAS基因突變，三組中突變病人比例分別為4.4%、3.4%、4.0%；15例病人出現(xiàn)BRAF基因突變，三組中突變病人比例分別為4.4%、2.4%、1.7%。三組在基因突變病人比例上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 不同年齡組直腸癌病人基因突變對比[例(%)]

討 論

目前世界直腸癌發(fā)病率和死亡率均較高[1]，隨著我國社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平提高，直腸癌發(fā)病率、死亡率也在逐步增加[3]。既往研究顯示，相比于歐美國家，我國結(jié)直腸癌發(fā)病年齡更低，而且青年結(jié)直腸癌病人較多[5]，但學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)我國結(jié)直腸癌發(fā)病年齡逐漸增加[6-7]，本研究直腸癌發(fā)病中位年齡為58歲，接近于許岸高等[7]報道的58.6歲。病人主要為中老年人，其中中年病人(>40～≤65歲)占比68.2%，青年(≤40歲)直腸癌病人占比低于既往報道的10%～15%[8]，僅為5.9%，與孫靜等[9]報道的近年青年直腸癌發(fā)病率較低一致。

既往文獻(xiàn)報道的結(jié)直腸癌男性發(fā)病率高于女性，男女比例范圍大致為1.26～1.61[6-7，10-12]。本研究中直腸癌發(fā)病的男女比例為1.55∶1，處于此區(qū)間內(nèi)。針對女性病人直腸癌發(fā)病率更低，有學(xué)者[13-15]認(rèn)為原因可能在于雌激素的保護(hù)作用，基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)雌激素通過阻礙啟動子高度甲基化影響腫瘤的發(fā)生。Crandall[16]對絕經(jīng)后結(jié)直腸癌病人使用雌激素替代治療進(jìn)行Meta分析，也發(fā)現(xiàn)其具有保護(hù)作用。

中低位直腸癌目前沒有確切定義，文獻(xiàn)報道的有距肛緣5 cm、6 cm、7 cm，有些以腹膜反折以下為低位直腸癌[17]，本文采用《外科學(xué)》[8]標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，直腸癌發(fā)病部位仍然以中低位為主，占比87.4%，稍高于文獻(xiàn)報道的70%～80%[18]。在中低位直腸癌中，超過2/3的病人為低位直腸癌，其中青年組病人近70%病人為低位直腸癌，高于中老年組病人，因此對于有癥狀或高危因素的病人，直腸指診可以觸及大部分直腸腫瘤病變，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)肛門指診在直腸癌篩查中的作用，尤其對于青年病人。

從數(shù)據(jù)中我們發(fā)現(xiàn)，早期直腸癌比例較低，僅為22.9%，近80%為中晚期直腸癌，原因是我國直腸癌發(fā)現(xiàn)較晚[6]。三組病人中T分期分布相近，但青年組病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高，而且直腸癌分期N2∶N1的比例高于其他兩組；青年直腸癌病人TNM分期為Ⅲ期病人為60.7%，高于其他兩組；19.9%病人發(fā)現(xiàn)腫瘤神經(jīng)侵犯，16.6%病人有脈管侵犯，較周昌明等[19]報道的低，青年組病人神經(jīng)及脈管侵犯均較中老年組高。以上均提示青年直腸癌轉(zhuǎn)移發(fā)生比例更高，轉(zhuǎn)移淋巴數(shù)目更多，并且更多地出現(xiàn)神經(jīng)及脈管侵犯，分期更晚。由于TNM分期為Ⅳ期病人更多采用放化療等非手術(shù)治療，本文納入者均為手術(shù)病人，對于Ⅳ期病人統(tǒng)計數(shù)量有限。

低分化癌、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌為臨床常見結(jié)直腸高度惡性腫瘤，常常導(dǎo)致較差的預(yù)后，其中印戒細(xì)胞癌惡性度最高，文獻(xiàn)報道中位生存期僅24個月[20-21]。我院直腸癌病人中，腫瘤大部分為中分化癌，占比75.0%。在不同年齡組中，青年組病人低分化癌、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌比例最高，分別為19.3%、14.3%，其中黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌比例是中年組及老年組的2倍以上，提示青年病人直腸癌的病理分化更差。

結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測及基因突變檢測可以指導(dǎo)臨床結(jié)直腸癌治療。文獻(xiàn)報道16.61%～19.05%的結(jié)腸癌病人及3.13%～5.26%的直腸癌病人存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定[22]，本研究發(fā)現(xiàn)1.6%(24/1 488)直腸癌病人存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，這與柴華等[23]報道的1.4%相近，低于國外的報道[22]。KRAS、NRAS、BRAF是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展、預(yù)后治療相關(guān)的重要基因，國內(nèi)外報道突變發(fā)生率分別為30%～45%、4.9%～7.2%、1.4%～7.9%[24-27]，本研究各基因突變處于此區(qū)間內(nèi)。雖然青年病人KRAS突變較中老年病人更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，仍需要更大樣本數(shù)據(jù)來比較三者基因突變的區(qū)別。

綜上所述，我院直腸癌病人臨床病理資料回顧性研究表明，直腸癌病人男性多于女性，腫瘤以中低位直腸癌為主，分期較晚，不同年齡組直腸癌病人臨床病理特征不同，其中青年直腸癌病人女性病人比例更高、腫瘤更大、分期更晚、病理分化更差，低位直腸癌比例更高。