黎華麗，程煌榮，楊超，鄭勇斌

武漢大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430064

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是一種在世界范圍內(nèi)具有高發(fā)病率與高死亡率的常見惡性腫瘤[1]。在我國，隨著人民生活和飲食習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，CRC的發(fā)病率和死亡率逐漸上升。而腸系膜癌結(jié)節(jié)(tumor deposit，TD)作為CRC的獨立預(yù)后危險因素，與CRC局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。眾所周知，國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期標(biāo)準(zhǔn)是CRC臨床應(yīng)用最為廣泛的評估預(yù)后方法，第8版TNM分期將所有淋巴結(jié)陰性、TD陽性病例均歸入N1c期，T3～4aN1a/1b與T3～4aN1c均歸入TNM ⅢB期。但這種分期方法忽略了TD狀態(tài)及數(shù)目差異對預(yù)后的影響[2]。目前對CRC腸系膜TD在臨床分期及TD數(shù)目對病人預(yù)后的影響差異還未達成共識。本研究旨在通過回顧性研究分析CRC病人中腸系膜TD狀態(tài)及數(shù)目相關(guān)的臨床病理因素，以及對預(yù)后的影響，為CRC病人提供個性化管理及預(yù)后評估奠定基礎(chǔ)。

資料與方法

一、一般資料及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科2011年3月1日至2014年11月30日行根治手術(shù)的CRC病人的完整病歷資料。通過病歷系統(tǒng)獲取病人性別、年齡、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CA)19-9)]、腫瘤位置，術(shù)后病理報告包括分化程度、腫瘤大小、脈管/神經(jīng)侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及腸系膜TD數(shù)目資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理組織學(xué)確診為結(jié)直腸腺癌；(2)接受根治性手術(shù)治療；(3)無多發(fā)腸癌和合并第二惡性腫瘤；(4)未接受新輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并明顯影響病人預(yù)后的其他疾病；(2)術(shù)前遠處轉(zhuǎn)移病人；(3)術(shù)前合并急慢性感染者。

二、數(shù)據(jù)收集及隨訪

提取入組病人相關(guān)病歷資料并進行隨訪，隨訪開始時間為2011年6月,術(shù)后第1年隨訪間隔為每3個月1次，之后每隔6個月隨訪1次,術(shù)后隨訪截止時間為2019年6月1日。病人死亡定義為結(jié)局事件。本研究所有病人分期采用第8版結(jié)直腸癌TNM分期(pTNM)。腸系膜TD定義為CRC周圍脂肪組織內(nèi)遠離原發(fā)腫瘤且無可辨認(rèn)的淋巴、血管或神經(jīng)組織的非連續(xù)性腫瘤結(jié)構(gòu)[3]。將CEA>5 μg/L定義為陽性，CA19-9>35 kU/L定義為陽性。根據(jù)截斷值(cutoff值)對TD陽性病例進行分組。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS(23.0版)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。不同TD狀態(tài)組間的比較采用χ2檢驗或精確概率法，不同TD數(shù)目組間采用Kruskal-WallisH檢驗或Wilcoxon秩和檢驗分析各臨床病理因素的差異。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-Rank法檢驗及Cox回歸模型分析TD及數(shù)目對CRC病人預(yù)后的影響。單因素分析和多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。使用X-tile軟件確定TD數(shù)目的cutoff值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人臨床病理特征

按照入組標(biāo)準(zhǔn)，共收集412例病人臨床病理資料，其中男性232例，女性180例，TD陽性者84例，陰性者328例，TD檢出率為20.4%。中位隨訪47個月(5～89個月)，失訪14例，隨訪率96.6%。其中年齡、性別、部位、腫瘤最大直徑在TD陽性、陰性組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，而腫瘤分化程度、CEA、CA19-9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓、T分期及N分期與TD狀態(tài)存在相關(guān)性(P<0.05)。詳見表1。

二、單因素生存分析結(jié)果

單因素生存分析結(jié)果顯示，TD陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、神經(jīng)侵犯陽性、脈管癌栓陽性、T分期為T3～4以及N分期較高與CRC病人較低的5年生存率相關(guān)(均P<0.05)，此外還與CEA陽性、CA19-9陽性、病理類型為低分化、腫瘤最大直徑≥4 cm有關(guān)(均P<0.05)。病人生存與年齡、性別及部位因素間無明顯相關(guān)性(P>0.05)。詳見表2。

三、Cox回歸分析

多因素分析顯示，TD陽性、T分期為T3～4、N分期為N1和N2、神經(jīng)侵犯陽性、CEA陽性以及腫瘤病理分化為低分化是CRC病人預(yù)后不良的獨立危險因素(均P<0.05)。校正其他影響因素后，TD陽性CRC病人的死亡風(fēng)險是陰性病人的7.340倍，N1期病人死亡風(fēng)險是N0期病人的3.560倍，N2期是N1期病人的3.173倍，T3～4期病人死亡風(fēng)險是T1～2期病人的2.423倍，CEA陽性病人死亡風(fēng)險是陰性病人的4.373倍，神經(jīng)侵犯陽性病人死亡風(fēng)險是陰性病人的1.643倍，腫瘤病理低分化病人死亡風(fēng)險是中分化病人的3.587倍，詳見表3。根據(jù)N分期分組病人的生存分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性總體上與CRC病人預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(圖1A)，且N2期病人較N1期病人預(yù)后更差，5年生存率分別為34.4%、56.8%，中位生存期分別為42.5、64.5個月。

表1 結(jié)直腸癌病人腸系膜癌結(jié)節(jié)狀態(tài)及其臨床病理因素分布

表2 結(jié)直腸癌病人單因素生存分析(%)

四、腸系膜TD陽性病人病理特征及其預(yù)后

根據(jù)X-tile軟件確定的腸系膜TD cutoff值分別為TD=3，TD≥6，即腸系膜TD1～3、TD4～5和TD≥6三組CRC病人預(yù)后明顯不同(圖2)，其5年生存率分別為15.4%、7.1%、0，中位生存期分別為37.5、29.5、17.0個月；TD陽性病人和陰性病人5年生存率分別為13.1%、84.5%，中位生存期分別為29.5、75.0個月(圖1B)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。根據(jù)腸系膜TD有或無分組納入的病理因素分析發(fā)現(xiàn)，CRC病人腫瘤病理分化程度較低、腫瘤神經(jīng)侵犯及T分期較晚與陽性TD數(shù)目相關(guān)(P<0.05)，而N分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、CEA以及CA19-9與陽性TD組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。進一步生存分析發(fā)現(xiàn)TD4～5組病人死亡風(fēng)險較TD1～3組更高，TD≥6組病人較TD4～5組病人也更高，見表3。

表3 結(jié)直腸癌病人多因素Cox回歸分析

表4 84例腸系膜癌結(jié)節(jié)(TD)陽性結(jié)直腸癌病人的臨床病理因素分布[例(%)]

圖1 不同N分期(A)與腸系膜癌結(jié)節(jié)狀態(tài)(B)的結(jié)直腸癌病人生存分析

圖2 X-tile軟件確定癌結(jié)節(jié)(TD)數(shù)目分組的cutoff值及生存分析

討 論

TD的定義為與原發(fā)腫瘤不連續(xù)的，存在于腸系膜、漿膜下無腹膜覆蓋的結(jié)腸或直腸周圍脂肪內(nèi)的癌結(jié)節(jié)，不具備淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)[3]。據(jù)報道，腸系膜TD是CRC病人的獨立預(yù)后不良因素，腸系膜TD陽性病人的無病生存率較TD陰性病人明顯降低，且伴TD的CRC病人局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯增大[4-6]。第8版TNM分期將所有TD陽性同時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性病人納入N1c期，在TD陽性同時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性時，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目確定腫瘤分期，未進一步考慮TD具體數(shù)目對CRC病人預(yù)后的影響[2, 7]。通過分析CRC病人腸系膜TD狀態(tài)在各臨床病理因素分布上的差異，發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度較低、CEA和CA19-9陽性、淋巴結(jié)陽性且N分期較高、神經(jīng)侵犯和脈管癌栓陽性以及T分期較晚是TD發(fā)生的危險因素(均P<0.05)。單因素生存分析顯示腸系膜TD陽性提示預(yù)后不良。此外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、T分期為T3～4以及N分期較低等因素也與CRC病人較低的5年生存率相關(guān)(均P<0.05)。進一步行多因素Cox回歸分析顯示腸系膜TD陽性、T分期為T3～4、N分期為N1和N2等因素是CRC病人預(yù)后不良的獨立危險因素(均P<0.05)，與既往報道結(jié)果一致[3, 5, 8]。

為進一步分析腸系膜TD具體數(shù)目對CRC病人預(yù)后的影響，本研究采用X-tile軟件獲取TD數(shù)目的cutoff值，并根據(jù)cutoff值將腸系膜TD分為TD1～3、TD4～5和TD≥6三組。結(jié)果顯示三組病人的生存曲線總體上逐漸降低，腸系膜TD數(shù)目與CRC病人預(yù)后總體上呈負(fù)相關(guān)。三組病人5年生存率分別為15.4%、7.1%、0，中位生存期分別為37.5、29.5、17個月。且在TD陽性基礎(chǔ)上，TD4～5組病人死亡風(fēng)險較TD1～3組高，而TD≥6組病人又較TD4～5組高。在腸系膜TD陽性病人臨床病理因素分布上，顯示腫瘤病理分化程度、神經(jīng)侵犯及T分期較晚與腸系膜TD數(shù)目遞進相關(guān)(P<0.05)，而與N1和N2分期、CEA、CA19-9以及脈管癌栓間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。且有研究將TD陽性且區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性病例歸于N1c期導(dǎo)致之前歸于N0的TD陽性淋巴結(jié)陰性病例升級為N1c期后，進行N1期內(nèi)不同亞組的生存分析顯示N1a與N1b期、N1a與N1c期間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(分別P=0.420、P=0.379)，而N1c與合并后的N1a/1b期生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.042)[9]。說明CRC病人預(yù)后不僅與TD狀態(tài)相關(guān)，而且TD陽性數(shù)目對CRC病人的預(yù)后影響也不同，TD≥3是CRC病人預(yù)后不良的獨立危險因素。根據(jù)N分期分組病人的生存分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性總體上與CRC病人預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(圖1A)，且N2期病人較N1期病人預(yù)后更差。然而現(xiàn)有的結(jié)直腸癌TNM分期中，并未考慮腸系膜TD具體數(shù)目對病人預(yù)后的影響。第8版TNM分期將之前歸于N0的TD陽性而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性病例升級為N1c期[2]，突出了腸系膜TD在CRC病人病情進展中的重要角色，但沒有考慮TD數(shù)目對病人整體預(yù)后的影響。結(jié)合既往報道，我們認(rèn)為目前的第8版結(jié)直腸癌TNM分期簡單將TD陽性劃分至N1c期不能精確地評估病人預(yù)后。

目前，CRC的治療很大程度上取決于腫瘤的分期，盡管在治療各種類型的轉(zhuǎn)移性疾病方面取得了進步，但分期尚未完善，TD在分期中的作用仍存在爭議。與Nagtegaal等[10]通過評估TD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、壁外血管浸潤或遠處轉(zhuǎn)移間的關(guān)聯(lián)以及對預(yù)后影響的報道相似，我們的研究證實通過將TD陽性CRC病人歸為N1c期而不考慮TD陽性數(shù)目的影響會丟失部分有價值的預(yù)后信息。但也有報道顯示TD是CRC病人總體生存的獨立不良預(yù)后因素，而TD數(shù)目與預(yù)后無明顯相關(guān)性[11]。本研究中由于TD≥6組病例數(shù)較少，未進一步分組，不排除還存在其他分層標(biāo)準(zhǔn)及對預(yù)后影響的可能，且目前尚無統(tǒng)一的TD數(shù)目分層標(biāo)準(zhǔn)，本研究得出的結(jié)論尚需更大樣本、多中心的聯(lián)合研究數(shù)據(jù)以明確，為TD陽性CRC病人制定個體化治療方案奠定基礎(chǔ)。