吳利歡，黃耀鋒，陳麗雅，張華鑫，李 湘

（肇慶學(xué)院 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，廣東 肇慶526060）

席夫堿因具有良好的殺菌性、抗病毒、抗腫瘤等生物活性而應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域[1]，此外，席夫堿還在催化[2]、熒光探針[3]和網(wǎng)絡(luò)材料[4]等方面有廣泛的應(yīng)用。苯并噻唑類化合物具有剛性的平面結(jié)構(gòu)和大范圍的π 共軛體系，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥[5]、熒光探針[6]和熒光發(fā)光材料[7]等領(lǐng)域。近年來，人們利用苯并噻唑良好的光化學(xué)性能和穩(wěn)定的配位性能制備苯并噻唑衍生物的熒光探針，利用熒光探針與某些離子配位絡(luò)合反應(yīng)后對熒光強(qiáng)度的影響來定性或定量檢測離子。熒光探針可以不需要昂貴的大型儀器，只需用熒光分光光度計(jì)即可檢測離子濃度，是一種簡便、快捷、準(zhǔn)確度高的檢測方法。因此，合成含有苯并噻唑的席夫堿對開發(fā)新型熒光探針具有重要的研究意義。

本文以2-氨基-4-氯苯并噻唑?yàn)樵?，在酸催化作用下與水合肼發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體2-肼基-4-氯苯并噻唑（1），然后與芳香醛（或酮）作用，生成一系列新型4-氯-2-肼基苯并噻唑類席夫堿3a～3d，此類化合物具有明顯的熒光效果，為進(jìn)一步開發(fā)新型熒光探針提供實(shí)驗(yàn)參考，設(shè)計(jì)的合成路線見Scheme 1。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-5 顯微熔點(diǎn)測定儀（北京泰克儀器有限公司）；FTIR-8400S 型紅外光譜儀（日本島津公司傅立葉變換紅外光譜儀）；ESJ-120-4 電子分析天平（沈陽龍騰電子有限公司）；DRX-400 型核磁共振譜儀（德國布魯克公司）；ACQUITY UPLC I-Class/Xevo TQD 型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國沃特世公司）。

2-氨基-4-氯苯并噻唑、香草醛、2-羥基-1-萘甲醛、2,3-二甲氧基苯甲醛、7-溴-3,4-二氫萘-1（2H）-酮、水合肼，均為分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；HCl、無水乙醇、乙二醇、HAc，均為分析純，廣州化學(xué)試劑廠。

1.2 中間體（1）2-肼基-4-氯苯并噻唑的合成

稱取0.5g（2.72mmol）2-氨基-4-氯苯并噻唑于三口燒瓶中，先后加入0.88mL（18.1mmol）水合肼、0.88mL HCl，產(chǎn)生大量白霧，加熱到80℃，然后再加入20mL 乙二醇，攪拌至完全溶解，在130℃條件下反應(yīng)，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，約反應(yīng)6h，直至原料點(diǎn)消失，結(jié)束反應(yīng)，冰水浴冷卻30min，有大量針狀結(jié)晶析出，抽濾，干燥后得到用無水乙醇重結(jié)晶純化，得到白色絲狀晶體，收率為78%, m.p.232.5～234.0℃（文獻(xiàn)值239～241℃[8]）；1H NMR（400MHz，DMSOd6）δ：9.44（s, 1H）, 7.65（dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H）, 7.28（dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H）, 6.96（t, J=7.8Hz,1H）, 5.17（s,2H）;13C NMR（100MHz, DMSO-d6）δ: 175.3, 150.7,132.2,125.9,121.6,121.3,120.4; IR（KBr）v:3342（-NHNH2）,2860,1655,1564,1443,1442,1256,1092, 9561,874,754cm-1; MS C7H6ClN3S [M+H]+m/z:199.82.

1.3 目標(biāo)化合物（3a～3d）的合成

以合成目標(biāo)化合物3a 為例，稱取0.050g（0.25mmol）中間體（1）于圓底燒瓶中，加入10mL無水乙醇，加熱、攪拌至中間體（1）完全溶解，再加入0.045g（0.27mmol）2,3-二甲氧基苯甲醛，攪拌、回流，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，約反應(yīng)2h，原料點(diǎn)消失，結(jié)束反應(yīng)，冷卻到室溫，有少量淺黃色晶體析出，靜置1d，有大量晶體析出，抽濾，干燥得到淺黃色晶體。

化合物3a1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ:12.78（s,1H）,8.35（s,1H）,7.79（dd,J=7.9,1.1Hz,1H）,7.41（ddd, J=9.2,7.8,1.4Hz,2H）,7.16-7.08（m, 3H）,3.84（s,3H）,3.79（s, 3H）；13C NMR（100MHz, DMSO-d6）δ:168.2,153.2,149.4,148.0,139.4,132.3,127.8,126.5,124.9,123.8,122.8,120.9,117.1,114.4,61.6,56.2;IR（KBr）v:2835,1595,1566,1445,1421,1259,1061,1001,818,729cm-1; MS C16H14ClN3O2S [M]+m/z: 347.86.

化合物3b1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ:12.79（s, 1H）,10.83（s, 1H）, 8.98（s, 1H）,8.90（d, J=8.7Hz,1H）,7.87（q,J=8.6Hz, 3H）,7.61（ddd, J=8.5,6.7,1.4Hz,1H）,7.46-7.35（m, 2H）,7.25（d, J=8.9Hz, 1H）,7.13（t,J=7.9Hz, 1H）;13C NMR（100MHz, DMSO-d6）δ:167.6,163.0,157.33,143.3,132.9,131.5,129.3,128.7,128.4,126.6,124.0,123.9,122.8,122.7,121.1,118.6,110.7;IR（KBr）v:2752,1604,1576,1456,1416,1256,1182,1080,700cm-1; MS C18H12ClN3OS [M]+m/z:353.87.

化合物3c1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ:12.74（s, 1H）,9.42（s, 1H）,8.42（s, 1H）,7.79（d, J=7.8Hz,1H）,7.39（d, J=8.0Hz, 1H）,7.33（dd, J=8.1,1.2Hz,1H）,7.10（t, J=7.9Hz, 1H）,7.00（dd, J=8.1,1.5Hz, 1H）,6.85（t, J=7.9Hz, 1H）,3.84（s, 3H）;13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ:168.0,148.5,146.2,140.9,132.1,126.5,123.2,122.7,120.9,119.8,117.9,113.33,56.35;IR（KBr）v:2785,1605,1564,1449,1414,1242,1134,1101,968,881,727cm-1;MS C15H12ClN3NaO2S [M]+m/z:333.84.

化合物3d1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ：12.02（s, 1H）,8.10（d, J=2.2Hz, 1H）,7.84（d, J=7.8Hz,1H）,7.44（dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H）,7.39（dd, J=7.9,1.1Hz,1H）,7.17（d, J=8.2Hz, 1H）,7.12（t, J=7.9Hz, 1H）,2.74-2.70（m, 4H）,1.84（t, J=6.2Hz, 2H）;13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ:169.8,160.1,147.4,139.3,134.6,132.4,131.8,131.5,127.6,126.7,126.4,122.9,121.0,119.6,28.7,26.4,21.4;IR（KBr）v:2797,1595,1560,1433,1408,1256,1128,1099,877,760,725cm-1;MS C17H13BrClN3S[M+Na]+m/z:427.77.

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體的合成條件探討

2.1.1 溶劑的選擇 本實(shí)驗(yàn)嘗試用乙醇、丙酮等為溶劑，2-氨基-4-氯苯并噻唑、水合肼和HCl，在加熱、回流條件下反應(yīng)，用TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)24h 后均未出現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)。參照文獻(xiàn)[9]，改用乙二醇為溶劑，反應(yīng)溫度高于120℃條件下加熱、回流，原料點(diǎn)逐漸變淺，同時(shí)產(chǎn)物點(diǎn)變濃，因此，合成中間體需采用沸點(diǎn)較高的溶劑，本實(shí)驗(yàn)選用乙二醇為反應(yīng)溶劑。

2.1.2 溫度對合成中間體（1）反應(yīng)時(shí)間的影響 以乙二醇為溶劑，2-氨基-4-氯苯并噻唑與水合肼的原料配比1∶8，HCl 為催化劑，探討了反應(yīng)溫度對合成中間體的反應(yīng)時(shí)間影響，用TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，以產(chǎn)物點(diǎn)與原料點(diǎn)濃度對比來觀察其反應(yīng)程度，其結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度對合成中間體（1）反應(yīng)時(shí)間的影響Tab.1 Effect of temperature on reaction time of synthetic intermediate（1）

由表1 可知，在其他條件一致的情況下，溫度對合成中間體的反應(yīng)時(shí)間有較大影響，反應(yīng)溫度越高反應(yīng)越快，加熱到130℃，原料點(diǎn)消失，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，因此，130℃為最佳的反應(yīng)溫度。

2.1.3 不同催化劑對合成中間體（1）反應(yīng)時(shí)間的影響 以乙二醇為溶劑，反應(yīng)溫度130℃，2-氨基-4 氯苯并噻唑與水合肼的原料配比為1∶8，探討了不同催化劑對合成中間體的反應(yīng)影響，通過TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，其結(jié)果見表2。

表2 不同催化劑對合成中間體（1）反應(yīng)時(shí)間的影響Tab.2 Effect of different catalysts on reaction time of synthetic intermediate（1）

由表2 可知，在其他反應(yīng)條件一致的情況下，不同催化劑對合成中間體的反應(yīng)進(jìn)程影響不一樣，不加催化劑和加濃H2SO4為催化劑均未出現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)，而以HCl 為催化劑時(shí)，反應(yīng)可進(jìn)行，說明HCl 是合適的催化劑。可能的原因是在酸性條件下，肼基具有較強(qiáng)的親電性，有利于親電取代反應(yīng)，而硫酸與肼形成的肼鹽由于空間位阻大而不利于反應(yīng)[10]。

2.2 目標(biāo)化合物3a～3d 反應(yīng)結(jié)果

合成目標(biāo)化合物3a～3d 的反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、收率和物理性質(zhì)見表3。

由表3 可知，中間體2-肼基-4-氯苯并噻唑與不同的醛或酮發(fā)生反應(yīng)時(shí)，醛比酮更容易發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短且收率較高。

表3 合成產(chǎn)物3a～3d 的反應(yīng)條件、收率和物理性質(zhì)Tab.3 Reaction conditions, yields and physical properties of synthetic products 3a～3d

3 結(jié)論

以乙二醇為溶劑，2-氨基-4 氯苯并噻唑?yàn)樵吓c過量的水合肼發(fā)生縮合反應(yīng)生成中間體2-肼基-4-氯苯并噻唑，通過對溶劑的篩選、反應(yīng)溫度的探討和催化劑對合成中間體的影響，得到了合成中間體的最佳反應(yīng)條件，然后將中間體分別與2,3-二甲氧基苯甲醛、2-羥基-1-萘甲醛、7-溴-3,4-二氫萘-1（2H）-酮、鄰香草醛反應(yīng)，合成4 種新型的苯并噻唑類席夫堿（3a～3d），并對所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了IR、1H NMR、13C NMR 和MS 結(jié)構(gòu)鑒定和表征，并得以確認(rèn)。