高海洋 齊欣

隨著文明進(jìn)程和科學(xué)認(rèn)知的進(jìn)步，我們將女性健康從單純聚焦在“生殖健康”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皬淖訉m內(nèi)到老年的整個(gè)生物生命周期”的全程健康關(guān)注，更加提倡“生命歷程都會(huì)影響女性的成長(zhǎng)、發(fā)展及健康”的整體認(rèn)知[1]。在過去的幾十年，除了像尼日爾、剛果(金)這樣發(fā)展非常落后、經(jīng)濟(jì)倒退的國(guó)家生育率在上升，幾乎全球多數(shù)國(guó)家都面臨著生育率下降的困境。育齡期女性承擔(dān)著重要的社會(huì)和家庭責(zé)任、壓力，對(duì)新生命的孕育仍然是大多數(shù)女性一生中所經(jīng)歷的重要過程，關(guān)系到國(guó)家的當(dāng)下和未來。孕產(chǎn)婦死亡一直是全球健康的一個(gè)主要議題，是評(píng)價(jià)國(guó)家醫(yī)療體系的前哨事件。妊娠期高血壓疾病(HDP)是全球孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期女性死亡的重要原因之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)道，在2015年約有30.3萬名女性在妊娠和分娩期間及分娩后死亡，而在我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡中HDP占比15%[2]。HDP與許多不良結(jié)局相關(guān)，可顯著增加胎盤早剝、死胎、彌散性血管內(nèi)凝血、腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)孕產(chǎn)婦和胎兒的生命安全、健康造成嚴(yán)重威脅。本文圍繞HDP已知現(xiàn)狀和遠(yuǎn)期預(yù)后的問題進(jìn)行綜述。

一、HDP的定義和分類

與一般人群高血壓的定義相似，HDP定義為同一側(cè)手臂分2次測(cè)量的收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。對(duì)首次發(fā)現(xiàn)血壓升高者，應(yīng)間隔4 h或以上復(fù)測(cè)血壓，如2次測(cè)量均為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg則診斷為高血壓。實(shí)際上，在正常妊娠過程中，由于全身血管阻力降低，血壓在妊娠早期逐漸降低，在22～24周達(dá)最低，28周再次上升，至妊娠36周時(shí)達(dá)妊娠前水平。因此妊娠期尤其是早、中期的血壓水平有被低估的可能[3]?；诟哐獕喊l(fā)生時(shí)間、蛋白尿及其他伴隨靶器官損害和臨床表現(xiàn)(表1)，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南基本一致地將HDP分為4類：妊娠期高血壓(GH)、子癇前期-子癇(PE)、妊娠合并慢性高血壓和慢性高血壓伴發(fā)子癇前期。此分類體現(xiàn)了疾病發(fā)展的延續(xù)性、疊加性和嚴(yán)重程度區(qū)分，PE是最嚴(yán)重的HDP類型，幾乎可累及各器官、系統(tǒng)，與急性或長(zhǎng)期不良結(jié)局相關(guān)。高達(dá)25%患有慢性高血壓的妊娠女性可能發(fā)展為疊加性子癇前期，高達(dá)35%GH女性(尤其是發(fā)病時(shí)間<34周)可能發(fā)展為子癇前期[4]。

二、HDP的流行病學(xué)

在患病率方面，不同國(guó)家、地區(qū)、種族間研究結(jié)果差異較大。HDP在歐美國(guó)家的患病率為6%～10%[5]，我國(guó)為5%～6%[6-7]。其中，妊娠合并慢性高血壓的發(fā)生率隨高齡產(chǎn)婦人數(shù)增加而呈升高趨勢(shì)，一項(xiàng)基于美國(guó)人群的大規(guī)模研究結(jié)果顯示，在過去40年中，妊娠期慢性高血壓的患病率增加了13倍以上[8]；子癇前期的發(fā)病率在1987～2004年期間增加了25%[9]。

表1 HDP分型

我國(guó)的流行病學(xué)研究也顯示出一致趨勢(shì)，據(jù)2013年我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18～49歲育齡女性高血壓的患病率為13.5%，隨年齡增長(zhǎng)而增高，35歲以后尤為明顯，而高血壓知曉率、治療率和控制率分別為25.8%、22.7%和7.4%，均低于60歲及以上老年女性的水平。此患病率高于歐美國(guó)家育齡期女性，而知曉率、治療率和控制律顯著低于歐美國(guó)家，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有較大差距[10]。盡管尚缺乏國(guó)人的大規(guī)模流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但隨著我國(guó)孕產(chǎn)婦的平均初育年齡及平均分娩年齡逐年上升，推測(cè)我國(guó)HDP的患病率也會(huì)逐年升高，該趨勢(shì)已在一些小型調(diào)查中顯現(xiàn)。

三、診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查

準(zhǔn)確測(cè)量血壓在HDP診斷和檢測(cè)過程中至關(guān)重要。在第一次產(chǎn)前檢查甚至備孕期間，測(cè)量血壓以確定是否患有慢性高血壓十分重要。若發(fā)現(xiàn)存在慢性高血壓，由于青中年繼發(fā)性高血壓占比更高，應(yīng)在妊娠前對(duì)高血壓的繼發(fā)原因進(jìn)行評(píng)估及充分干預(yù)。血壓測(cè)量可選擇坐姿或左側(cè)臥位(分娩期間)，袖帶大小應(yīng)適當(dāng)，通常測(cè)量右上肢血壓，袖帶應(yīng)與心臟處于同一水平，必要時(shí)測(cè)量?jī)杀哿私庋獕涸龈咔闆r。除了常規(guī)診室血壓測(cè)量，有學(xué)者建議在高風(fēng)險(xiǎn)人群中行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)來計(jì)劃早期干預(yù)和更好地控制血壓，以改善不良結(jié)局[11]。

除基本的血壓測(cè)量外，國(guó)內(nèi)外指南均建議對(duì)所有妊娠期女性進(jìn)行包括尿液分析、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、肝酶、血清肌酐和血清尿酸等基本的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。蛋白尿的出現(xiàn)及其程度在HDP分類和嚴(yán)重程度評(píng)估中具有重要意義，在妊娠早期進(jìn)行蛋白尿篩查對(duì)于發(fā)現(xiàn)潛在的腎臟疾病和妊娠后半期評(píng)估PE的發(fā)生是必不可少的。另外，新的血清學(xué)標(biāo)志物如可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)與PE之間關(guān)系密切，其與胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)的比值可用于評(píng)價(jià)已臨床懷疑子癇前期的妊娠期女性是否有病情進(jìn)展趨勢(shì)[12]。

四、妊娠期合并高血壓疾病女性的長(zhǎng)期心血管疾病預(yù)后

回顧性和前瞻性的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)，患有HDP的母親在分娩后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)心臟代謝健康風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加。HDP后高血壓、冠心病、腦血管疾病、外周血管疾病和心力衰竭等心血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率增加1.5～3.0倍。校正已知的危險(xiǎn)因素[如心血管疾病家族史、高BMI、高血壓、糖尿病和血脂異常]后，HDP與不良心血管預(yù)后之間仍顯著相關(guān)，對(duì)于早發(fā)或反復(fù)發(fā)生HDP或伴胎兒生長(zhǎng)障礙、需提前終止妊娠的女性，其相關(guān)性更加顯著。一項(xiàng)納入挪威60余萬名女性的研究結(jié)果表明，與正常血壓妊娠者比較，妊娠期高血壓患者隨后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加(1.8倍)，特別是當(dāng)妊娠期高血壓與早產(chǎn)同時(shí)存在時(shí)，長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)最高[13]。Wu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，有PE病史的女性心血管病死亡率增加71%，患冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，心力衰竭發(fā)生率增加4.0倍。如HDP分類中所描述，GH或PE等不同分類疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)組織器官的打擊程度不同，且與未來長(zhǎng)期心血管疾病預(yù)后之間存在“劑量依賴關(guān)系”。換言之，相對(duì)于單純血壓升高或少量蛋白尿，發(fā)生PE后心血管風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。其潛在機(jī)制尚未完全闡明。

1.未來發(fā)生原發(fā)性高血壓、糖尿病、血脂代謝異常:對(duì)于不屬于妊娠合并高血壓的其他HDP女性，未來發(fā)生原發(fā)性高血壓的機(jī)率顯著增加，大約30%的HDP女性在10年內(nèi)診斷為原發(fā)性高血壓。Behrens等[15]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過GH或PE的人群在妊娠期后高血壓風(fēng)險(xiǎn)仍較高，且在今后的20多年間均高于同齡對(duì)照人群。Wang等[16]研究得出一致結(jié)論，有HDP病史的女性在妊娠后1年發(fā)生原發(fā)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Tooher等[17]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓的嚴(yán)重程度與未來高血壓風(fēng)險(xiǎn)的增加呈線性相關(guān)。此外，第1次妊娠期間即有高血壓的女性以后患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加70%，患高膽固醇血癥的患病率增加30%[18]。所有這些對(duì)心血管的長(zhǎng)期影響均提示我們，應(yīng)對(duì)HPD女性進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和心血管危險(xiǎn)因素的常規(guī)監(jiān)測(cè)。

2.未來發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化疾病:按照固有印象，育齡期女性因有雌激素等保護(hù)因素，冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生率應(yīng)該很低，但對(duì)于發(fā)生過HPD的女性應(yīng)高度警覺。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，既往有HPD病史的女性外周動(dòng)脈疾病(PAD)和冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生率顯著增加。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，PE病史與該次妊娠后30年冠狀動(dòng)脈鈣化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。多達(dá)1/3有PE病史的女性在產(chǎn)后(16±6)年(45～55歲)行冠狀動(dòng)脈CTA檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的特征，顯著高于對(duì)照組[19]。另有研究結(jié)果顯示，早發(fā)性PE組的平均冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFVR)明顯受損。另一項(xiàng)納入了100余萬女性的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，患有HDP的女性未來患PAD的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，校正心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(包括母親吸煙和代謝綜合征)后，差異仍然顯著[20]。一項(xiàng)基于急性冠脈綜合征人群的研究發(fā)現(xiàn)，PE病史和冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，有PE病史的女性發(fā)生急性冠脈綜合征時(shí)更年輕，具有更多的傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，1年后再次發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件的機(jī)率顯著增加[21]。

3.未來發(fā)生心力衰竭：心力衰竭是心血管疾病領(lǐng)域的最后戰(zhàn)場(chǎng)，然而發(fā)生HDP的女性除了已可能相伴隨的代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)外，在妊娠期間其心臟結(jié)構(gòu)、能量代謝重構(gòu)可能已經(jīng)啟動(dòng)，特別是PE或重度高血壓人群。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，發(fā)生PE的女性在妊娠期間其超聲心動(dòng)圖即已顯示心功能不全、心室肥大和局部心肌缺血及纖維化的間接征象，而合并有早產(chǎn)的PE女性其左心室重構(gòu)、心功能不全更為顯著。即使在產(chǎn)后1年及今后長(zhǎng)期隨訪中，心血管結(jié)構(gòu)和功能的改變?nèi)晕赐耆孓D(zhuǎn)。幾項(xiàng)大型注冊(cè)研究探討了HDP與癥狀性心力衰竭之間的關(guān)系。其中一項(xiàng)探討患有HDP的女性其短期心血管結(jié)局的回顧性隊(duì)列研究觀察了2004～2010年佛羅里達(dá)州所有醫(yī)院分娩的情況及隨后的心血管事件，發(fā)現(xiàn)患有HDP的女性在分娩后3年內(nèi)因心血管事件再入院風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組2倍(6.4/1 000次分娩比2.5/1 000次分娩，P<0.001)，而心力衰竭是最常見心血管再入院原因(占78.6%)[22]。來自我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，HDP組的心力衰竭發(fā)生率高于對(duì)照組(9.83/10 000人年比1.67/10 000人年)，且在5年內(nèi)發(fā)生的可能性較大，嚴(yán)重或復(fù)發(fā)性HDP的風(fēng)險(xiǎn)更大[23]。

五、治療和預(yù)防

HDP的血壓控制是治療核心。降壓治療的主要目的是防止嚴(yán)重高血壓，預(yù)防心腦血管意外和胎盤早剝等嚴(yán)重并發(fā)癥。應(yīng)該采取積極還是寬松的血壓管理策略目前的研究結(jié)論尚不一致。一項(xiàng)納入1 000例妊娠期高血壓或既往高血壓女性的研究結(jié)果表明，寬松的血壓控制(目標(biāo)舒張壓<100 mmHg)與嚴(yán)格控制(目標(biāo)舒張壓<85 mmHg)相比，孕產(chǎn)婦死亡或新生兒不良結(jié)局之間比較無顯著差異；然而，寬松血壓控制組妊娠婦女嚴(yán)重高血壓(≥160/110 mmHg)的發(fā)生率顯著增加(40.6%比27.5%，P<0.001)[24]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)建議無靶器官損害的HDP女性血壓應(yīng)保持在120/80～160/105 mmHg，當(dāng)血壓持續(xù)升高至收縮壓>160 mmHg和(或)舒張壓>105 mmHg時(shí)啟動(dòng)降壓治療[25]。歐洲指南更加積極，建議對(duì)血壓持續(xù)升高(≥150/95 mmHg)者及血壓>140/90 mmHg的GH人群開始藥物治療[26]。我國(guó)指南同歐洲指南更為一致，建議如妊娠女性未并發(fā)器官功能損傷，應(yīng)酌情將收縮壓控制在130～155 mmHg，舒張壓控制在80～105 mmHg；如并發(fā)器官功能損傷，則建議血壓控制更嚴(yán)格，收縮壓控制在130～139 mmHg，舒張壓控制在80～89 mmHg；血壓不可低于130/80 mmHg，以保證子宮胎盤血流灌注[27]。關(guān)于血壓管理目標(biāo)，仍缺乏前瞻性研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。慢性高血壓與妊娠(CHAP)項(xiàng)目是一項(xiàng)大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，患者被隨機(jī)分為“積極降壓”組(血壓控制在<140/90 mmHg)或“無降壓或?qū)捤芍委煛苯M(血壓控制在<160/105 mmHg)，主要研究終點(diǎn)為為產(chǎn)后2周內(nèi)的綜合不良結(jié)局，該研究預(yù)計(jì)于2021年6月完成，期待可提供更多答案和啟示[28]。

在用藥方面，降壓藥物選擇應(yīng)結(jié)合藥物的有效性和對(duì)胎兒的安全性。相當(dāng)一部分患有輕度慢性高血壓的女性，其妊娠早期和中期由于血壓的生理性下降而停止且不再需要使用降壓藥物。國(guó)內(nèi)妊娠期高血壓治療的首選藥物包括α、β受體阻滯劑(拉貝洛爾)和鈣離子通道拮抗劑(硝苯地平、尼莫地平)等。由于對(duì)胎兒和新生兒有不良影響，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和直接腎素抑制劑被嚴(yán)格禁止在妊娠期和哺乳期間使用。對(duì)于重度高血壓的治療，抗高血壓藥物的選擇及其給藥途徑取決于預(yù)期的分娩時(shí)間，包括靜脈用藥。硝普鈉應(yīng)僅作為其他降壓藥物無效的高血壓妊娠女性的最后選擇藥物[27]。對(duì)于發(fā)生子癇前期和子癇的患者，需要婦產(chǎn)科專家的專業(yè)指導(dǎo)。

阿司匹林用于高危的HPD女性以延緩病情進(jìn)展，低鈣飲食女性應(yīng)補(bǔ)充鈣劑。無論是歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)、ACOG還是我國(guó)指南均建議高風(fēng)險(xiǎn)HPD女性每天服用小劑量阿司匹林以預(yù)防不良事件[9,25,27]。ESC指南將妊娠女性分為高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)兩類，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)HDP女性，建議從第12周至第36～37周每天服用100～150 mg阿司匹林。ACOG建議對(duì)于有PE病史且妊娠不到34周早產(chǎn)的女性，或有1次以上妊娠合并先兆子癇的女性，應(yīng)從妊娠早期開始每天服用小劑量阿司匹林。我國(guó)指南與上述指南基本一致，對(duì)于中高危人群建議服用小劑量阿司匹林50～100 mg/d。除阿司匹林外，補(bǔ)鈣也被多項(xiàng)研究證實(shí)可影響HPD患者的母嬰結(jié)局。根據(jù)Cochrane的研究結(jié)果，補(bǔ)鈣(≥1g/d)可顯著降低先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于低鈣飲食的女性[29]。我國(guó)和ESC指南建議從第1次產(chǎn)前門診開始，對(duì)膳食鈣攝入量低(<600 mg/d)的妊娠女性應(yīng)補(bǔ)充鈣(1.5～2.0 g/d口服)[25,27]。

健康的生活方式和體重管理也十分重要。BMI與HPD的發(fā)生之間存在線性相關(guān)關(guān)系，無論是妊娠前還是妊娠中體重的顯著增加均是如此[30]。因此，妊娠期間應(yīng)適度地繼續(xù)體育鍛煉控制體重。根據(jù)多數(shù)指南建議，肥胖女性(BMI≥30 kg/m2)在妊娠期間體重增加不超過6.8 kg[31]。

六、總結(jié)

HPD影響大約5%～10%的妊娠過程，對(duì)胎兒、新生兒和母親均產(chǎn)生不利影響。HPD對(duì)母親的影響除了圍生期的致死、致殘，更有心血管疾病方面的長(zhǎng)期不良影響。于備孕期、妊娠過程中、產(chǎn)后進(jìn)行積極的血壓監(jiān)測(cè)，及對(duì)高危人群進(jìn)行更嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)室檢查和生活方式干預(yù)十分重要。未來應(yīng)進(jìn)行更多的內(nèi)科、婦產(chǎn)科之間的協(xié)作探討，進(jìn)行更多關(guān)于危險(xiǎn)分層、不良心血管預(yù)后方面的研究，力求為HDP人群制定更加個(gè)體化的生育指導(dǎo)、診治方案。