周婉珠，晏峻峰

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208

時間醫(yī)學(xué)是新近發(fā)展起來的一門醫(yī)學(xué)邊緣學(xué)科，主要研究人體生物節(jié)律及其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。2017年，3 位美國科學(xué)家成功分離果蠅的周期基因，在基因水平闡述了晝夜節(jié)律的分子作用機(jī)制，獲得諾貝爾生學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，時間醫(yī)學(xué)迎來了新一輪研究熱潮。近10 年來，時間醫(yī)學(xué)相關(guān)研究文獻(xiàn)較多，增長較快，與新技術(shù)、新方法融合度高。本研究對近10 年來時間醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化圖譜分析，旨在梳理時間醫(yī)學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)，把握時間醫(yī)學(xué)的研究現(xiàn)狀及熱點趨勢，為后續(xù)研究提供思路和方法。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及篩選

檢索中國知識資源總庫（CNKI），采用“主題”字段精確搜索，檢索時段為2009 年1 月1 日－2019年11 月9 日。檢索式：SU='時間醫(yī)學(xué)'+'晝夜節(jié)律'+'月節(jié)律'+'日節(jié)律'+'年節(jié)律'+'子午流注'+'靈龜八法'+'飛騰八法'+'五運六氣'+'時間生物學(xué)'+'天人相應(yīng)'+'時間治療學(xué)'+'時間養(yǎng)生學(xué)'+'時間護(hù)理學(xué)'+'時間診斷學(xué)'+'時間生理學(xué)'+'時間病理學(xué)'+'時間用藥學(xué)'+'時間服藥學(xué)'+'時間營養(yǎng)學(xué)'+'時間按摩導(dǎo)引學(xué)'，數(shù)據(jù)庫選擇“期刊”“碩士論文”“博士論文”，獲得文獻(xiàn)6008 篇。納入標(biāo)準(zhǔn)為包含與時間因素有關(guān)的文獻(xiàn)綜述和臨床應(yīng)用，時間醫(yī)學(xué)理論的研究包括宏觀和微觀兩方面，臨床應(yīng)用包括時間因素與診斷、治療、護(hù)理、預(yù)防、用藥和中醫(yī)藥特色治療上的關(guān)聯(lián)等。排除單獨論述時間因素或醫(yī)學(xué)活動的文獻(xiàn)。人工分析文獻(xiàn)內(nèi)容，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、與主題無關(guān)的文獻(xiàn)，最終得到文獻(xiàn)6000 篇。

1.2 研究方法

將納入文獻(xiàn)以Refworks 格式導(dǎo)出，包含題名、作者、關(guān)鍵詞、研究機(jī)構(gòu)、發(fā)表年份、期刊等，采用軟件格式轉(zhuǎn)換功能完成數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換，導(dǎo)入CiteSpaceⅤ，設(shè)置分析時間為2009－2019 年，采用1 年分區(qū)法，Top N per slice 為50，即選取頻率由高到低排列的前50 項，剪切方式設(shè)置無，以作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞為節(jié)點進(jìn)行可視化，繪制知識圖譜，并進(jìn)行相應(yīng)的合作網(wǎng)絡(luò)分析和共現(xiàn)聚類分析，包括時間視圖。

2 結(jié)果與分析

2.1 作者分析

對數(shù)據(jù)分析可知，發(fā)表時間醫(yī)學(xué)相關(guān)研究的作者共1323 人，見圖1。作者排名前5 位分別為鄒勇（35）、賀娟（33）、顧植山（33）、楊威（30）、蘇穎（25）。連線2043 條，表明作者間的合作較多，以各自為中心形成了較大且聯(lián)系較密切的研究團(tuán)隊，合作度較高，其中以鄒勇為中心的合作網(wǎng)絡(luò)影響力較大，以馬文彬為中心的合作網(wǎng)絡(luò)節(jié)點數(shù)量多，且馬文彬團(tuán)隊代表各年份的顏色均有體現(xiàn)，顯示該團(tuán)隊每個年份都有關(guān)于時間醫(yī)學(xué)的研究，研究具有延續(xù)性。

圖1 時間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)作者可視化圖譜

2.2 機(jī)構(gòu)分析

按所有作者機(jī)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計，時間醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)共408 個，連線241 條，見圖2。發(fā)文量前10位的機(jī)構(gòu)為北京中醫(yī)藥大學(xué)（125）、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所（101）、山東中醫(yī)藥大學(xué)（60）、成都中醫(yī)藥大學(xué)（53）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（50）、長春中醫(yī)藥大學(xué)（46）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（40）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（36）、龍砂醫(yī)學(xué)流派傳承工作室（33）、世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會（27）。以北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院和山東中醫(yī)藥大學(xué)為中心組成了大的合作網(wǎng)絡(luò)，連線較多，合作密切。另以天津中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)和長春中醫(yī)藥大學(xué)為中心組成了較小的合作網(wǎng)絡(luò)。除了內(nèi)部學(xué)院及附屬醫(yī)院的合作外，各機(jī)構(gòu)間合作也較多，北京中醫(yī)藥大學(xué)和中國中醫(yī)科學(xué)院與其他機(jī)構(gòu)均有合作連線，但與形成具規(guī)模且有系統(tǒng)的合作網(wǎng)絡(luò)尚有差距。

2.3 關(guān)鍵詞分析

2.3.1 研究熱點

選擇“Keyword”節(jié)點類型，繪制時間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞圖譜，得到關(guān)鍵詞180 個，連線922 條，見圖3。頻次排名前10 位的關(guān)鍵詞為：晝夜節(jié)律（1101）、高血壓（613）、五運六氣（479）、子午流注（402）、生物節(jié)律（247）、動態(tài)血壓（237）、血壓晝夜節(jié)律（225）、天人相應(yīng)（209）、動態(tài)血壓監(jiān)測（199）、靈龜八法（182）。中心度由高到低依次為：晝夜節(jié)律（0.23）、子午流注（0.21）、生物節(jié)律（0.20）、五運六氣（0.18）、時間醫(yī)學(xué)（0.16）、高血壓（0.09）、天人相應(yīng)（0.08）、時間治療學(xué)（0.08）、失眠（0.08）、生物鐘（0.07）。從關(guān)鍵詞來分析，關(guān)于時間醫(yī)學(xué)的研究主要集中在以下兩方面：①時間醫(yī)學(xué)的理論研究包括晝夜節(jié)律、五運六氣、子午流注、天人相應(yīng)、生物鐘基因等；②時間醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用主要集中在高血壓、睡眠障礙和時間治療學(xué)。

對相關(guān)研究關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，得到時間醫(yī)學(xué)研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖（見圖4）。聚類標(biāo)簽通常從標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞中利用算法抽取，聚類序號與聚類大小成反比，模塊化Q 值和平均輪廓值是評價聚類合理性和有效性的重要指標(biāo)。通常認(rèn)為，Q＞0.3則聚類有效；平均輪廓值與聚類同質(zhì)性成正比，數(shù)值越高，聚類同質(zhì)性越好，平均輪廓值＞0.5 表明聚類具有合理性，＞0.7 表明聚類可信。時間醫(yī)學(xué)共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖中Q 值為0.406 5，可知聚類劃分明顯，具有參考性。共聚為4 類（見表1），分別為高血壓、晝夜節(jié)律、子午流注和五運六氣，且中心度均大于0.7，表明各聚類主題明顯，聚類文獻(xiàn)相似度較高，聚類可信度高。

圖2 時間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)可視化圖譜

圖3 時間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞可視化圖譜

圖4 時間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)圖

表1 近10 年時間醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析

2.3.2 研究前沿

以年份為X 軸，聚類為Y 軸，可視化方式選擇“timeline”，獲得時間線視圖（見圖5），以研究各聚類發(fā)展演變的時間跨度及研究進(jìn)度。視圖評價指標(biāo)Q＝0.406 5，S＝0.793 5，表明聚類效果良好。

從每個聚類的縱向發(fā)展來看，類0“高血壓”的發(fā)展從2009－2010 年主要研究高血壓的晝夜節(jié)律、血壓監(jiān)測，發(fā)展至2013 年研究高血壓與心力衰竭、慢性腎臟病的相關(guān)性，目前的研究重點在于晨峰血壓的控制、睡眠質(zhì)量的提高及臨床觀察。類1“晝夜節(jié)律”從2009－2013 年致力于研究生物節(jié)律，研究重點由生物節(jié)律現(xiàn)象逐漸演變到節(jié)律基因、褪黑激素和細(xì)胞水平的研究，近年重點研究疾病與晝夜節(jié)律的關(guān)系，重點研究的疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心律失常、腸道疾病及阿爾茨海默病。類2“子午流注”在發(fā)展前期同樣著重理論研究，包括靈龜八法、納子法和飛騰八法等，治療上側(cè)重失眠、偏頭痛、腦卒中，現(xiàn)階段理論研究的熱點為擇時治療、子午流注納支法，除針灸外還有穴位貼敷、艾灸等，側(cè)重于治療關(guān)節(jié)炎和腰椎間盤突出。類3“五運六氣”的研究重點為理論研究，從“黃帝內(nèi)經(jīng)”“天人相應(yīng)”到各家包含時間因素的學(xué)術(shù)思想均有涉及，目前重點為五運六氣與發(fā)病規(guī)律相結(jié)合應(yīng)用于臨床。

從時間橫向來看，每個聚類的發(fā)展在前期都有奠定理論基礎(chǔ)的過程，2009－2015 年的研究主要集中于高血壓的晝夜節(jié)律、生物鐘的發(fā)現(xiàn)，五運六氣、子午流注、時鐘基因的研究，2015 年后研究由理論轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，運用時間醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)疾病的預(yù)測、診斷、治療和預(yù)后。

圖5 時間醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時間線視圖

3 討論

3.1 研究作者

時間醫(yī)學(xué)的研究人員眾多。鄒勇發(fā)文量最大，關(guān)注五運六氣的理論研究，重點研究三陰三陽和開闔樞理論，五運六氣的易學(xué)背景、立法背景及《黃帝內(nèi)經(jīng)》中五運六氣的時空背景。賀娟主要研究五行學(xué)說的起源和形成及五運六氣的周期思想，應(yīng)用客觀數(shù)據(jù)驗證五運六氣周期的合理性，該團(tuán)隊運用小波分析法探討了北京市猩紅熱發(fā)病周期及其與五運六氣周期的關(guān)聯(lián)性，獲取了猩紅熱周期的相關(guān)細(xì)節(jié)，深化了五運六氣對疾病影響的研究[1-2]。研究者近年來較注重理論與現(xiàn)代臨床相結(jié)合，不斷探究新的結(jié)合點，如顧植山關(guān)注五運六氣在疫病中的作用，楊威主要探討五運六氣的原理及大數(shù)據(jù)時代五運六氣的研究。

3.2 研究機(jī)構(gòu)

北京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量排名第一，主要研究五運六氣、天人相應(yīng)和《黃帝內(nèi)經(jīng)》相關(guān)內(nèi)容，形成了分別以賀娟、趙慧輝、楊學(xué)智、郭霞珍為中心的機(jī)構(gòu)內(nèi)部作者合作網(wǎng)絡(luò)，且合作較密切。目前研究側(cè)重血壓晝夜節(jié)律、免疫功能、睡眠障礙和時間穴位。中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所的研究集中在《黃帝內(nèi)經(jīng)》、太陰濕土、天人相應(yīng)和王冰、劉完素提出的時間思想的臨床應(yīng)用上，目前關(guān)注時間與養(yǎng)生和藥物領(lǐng)域，形成了分別以楊威、于崢為中心的機(jī)構(gòu)內(nèi)部的作者合作網(wǎng)絡(luò)，作者間合作密切。山東中醫(yī)藥大學(xué)除了關(guān)注五運六氣、《黃帝內(nèi)經(jīng)》、天人相應(yīng)、《傷寒論》、運氣學(xué)說等理論外，還一直致力于研究血壓相關(guān)課題，發(fā)表了大量關(guān)于高血壓日節(jié)律、月節(jié)律、晝夜節(jié)律和高血壓治療相關(guān)的論文，目前側(cè)重于陰陽交、不寐、不得眠和中醫(yī)養(yǎng)生方向研究。

由此可見，時間醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)較多，合作網(wǎng)絡(luò)良好，大部分以機(jī)構(gòu)內(nèi)部合作為主，中國中醫(yī)科學(xué)院和北京中醫(yī)藥大學(xué)的合作網(wǎng)絡(luò)正在逐漸形成，帶動著其他機(jī)構(gòu)的發(fā)展，其他機(jī)構(gòu)間的合作和交流有待加強(qiáng)。

3.3 研究熱點

通過分析時間醫(yī)學(xué)關(guān)鍵詞、聚類和時間線視圖，可以發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的研究熱點及發(fā)展趨勢。目前時間醫(yī)學(xué)研究熱點為子午流注、五運六氣理論研究和高血壓晝夜節(jié)律的研究。

時間醫(yī)學(xué)理論的研究梳理了古籍中關(guān)于時間因素的學(xué)術(shù)思想，為后續(xù)的臨床研究奠定基礎(chǔ)。①對古代的天文歷法、物候、時間規(guī)律進(jìn)行梳理和總結(jié)，記錄古人對自然規(guī)律的認(rèn)識，這部分內(nèi)容來自于天人相應(yīng)和五運六氣理論；②整理和記錄醫(yī)學(xué)古文獻(xiàn)的理法方藥中有關(guān)時間因素的內(nèi)容，研究古代時間節(jié)律對人體影響的認(rèn)識。目前研究較多的為《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》，同時以此為基礎(chǔ)研究人體病理生理節(jié)律。主要缺陷是未建立時間醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)庫，各家理論說法不一，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

高血壓的晝夜節(jié)律是現(xiàn)階段研究熱點，主要從高血壓的晝夜節(jié)律機(jī)制、動態(tài)血壓監(jiān)測、血壓變異性、靶器官損害、杓型高血壓與非杓型高血壓、高血壓的時間治療學(xué)等方面研究。有研究發(fā)現(xiàn)大部分心血管的晝夜節(jié)律活動與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)，通過觀察靜息心率、心率減速力、心率變異評估自主神經(jīng)功能，有助于臨床醫(yī)師早期調(diào)控心率，恢復(fù)自主神經(jīng)功能，預(yù)防惡性事件的發(fā)生[3-4]。天津中醫(yī)藥大學(xué)的研究者關(guān)注血壓晝夜節(jié)律異常與靶器官損害相關(guān)性[5]，提倡擇時用藥治療高血壓[6]，并對石學(xué)敏院士的“活血散風(fēng)”針刺法治療難治性高血壓進(jìn)行總結(jié)[7]。

晝夜節(jié)律的主要研究團(tuán)隊是成都中醫(yī)藥大學(xué)，重點研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與晝夜節(jié)律的相關(guān)性，探討擇時艾灸對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠晝夜節(jié)律因子的影響機(jī)制[8]。本主題研究最多的是血壓晝夜節(jié)律之間的相關(guān)性，包括血壓晝夜節(jié)律分子機(jī)制、血壓晝夜節(jié)律的診斷價值和擇時用藥療效觀察等。

子午流注研究側(cè)重于子午流注針法尤其是納子法、納甲法的臨床觀察，常用于神經(jīng)精神類疾病、疼痛類疾病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、婦科病、兒科病、皮膚科疾病。天津中醫(yī)藥大學(xué)楊玥等[9]主要用NQ-1B 型電阻針灸測定儀驗證子午流注針法納甲法、納子法、養(yǎng)子時刻注穴法間的關(guān)聯(lián)性，為從科學(xué)角度挖掘子午流注針法合理內(nèi)涵提供依據(jù)。成都中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊主要研究子午流注納支法穴位敷貼對老年性骨質(zhì)疏松癥在膝關(guān)節(jié)疼痛和平衡能力的療效評價[10-11]，且發(fā)現(xiàn)子午流注擇時五行音樂療法可有效提高慢性心力衰竭焦慮患者睡眠質(zhì)量[12]。

在五運六氣的研究中，鄒勇[13]研究五運六氣的起源和沿革，具體論及五運六氣和歷法、時空、音律、易學(xué)背景，以及五運六氣對人體壽命的影響和死亡率的研究。北京中醫(yī)藥大學(xué)研究者更注重觀察體質(zhì)、腎病、肝病、心病、脾胃病患者出生與發(fā)病運氣的關(guān)系探析，發(fā)現(xiàn)不同系統(tǒng)疾病的發(fā)生與五運六氣相關(guān)[14]。

3.4 研究前沿

目前研究前沿為時間醫(yī)學(xué)在不同疾病中的臨床應(yīng)用，主要包括高血壓、糖尿病、失眠、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、腰椎間盤突出、腸道疾病和雙相情感障礙等。主要研究方法是臨床對照試驗和模型構(gòu)建，評價指標(biāo)以癥狀評估量表和實驗室指標(biāo)為主，結(jié)果揭示了基于時間醫(yī)學(xué)療法的有效性[15-22]。

理論方面從宏觀逐漸深入至微觀。韋曉等[23]基于沉默信息因子調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的研究進(jìn)展，提出未來需深入探討其在晝夜節(jié)律導(dǎo)致的衰老性疾病中的分子機(jī)制。張寅斌等[24]通過建立尾部懸吊大鼠模型，檢測大鼠腸系膜小動脈的舒張功能，研究模擬失重對大鼠腸系膜小動脈舒張功能晝夜節(jié)律的影響及血管舒張調(diào)控分子大電導(dǎo)鈣激活鉀離子信號的時間節(jié)律特征，發(fā)現(xiàn)該信號可調(diào)控大鼠腸系膜小動脈血管的晝夜節(jié)律變化。潘霄汝等[25]研究顯示，雌激素顯著調(diào)節(jié)體外培養(yǎng)人毛乳頭細(xì)胞生物鐘基因的表達(dá)水平，其生物學(xué)意義值得深入研究。薄文集等[26]通過對照實驗發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯可改善6 月齡APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠的晝夜節(jié)律，酸棗仁湯組小鼠光照環(huán)境活動時間、黑暗環(huán)境活動時間和總活動時間顯著減少，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)小鼠SCN 中節(jié)律基因Per1、Cry1、Bmal1、Clock mRNA 表達(dá)有關(guān)。王莉等[27]采用數(shù)據(jù)挖掘方法，發(fā)現(xiàn)出生在太陰濕土司天的人群更易患高血壓，中醫(yī)病機(jī)與寒濕交迫有密切關(guān)聯(lián)。以上研究從基因、分子機(jī)制角度闡述了時間醫(yī)學(xué)，并引入新的挖掘技術(shù)。

4 結(jié)語

有關(guān)時間醫(yī)學(xué)的研究文獻(xiàn)不斷增多，表明該領(lǐng)域受到較多關(guān)注，作者及機(jī)構(gòu)數(shù)量多、發(fā)文量較大的北京中醫(yī)藥大學(xué)和中國中醫(yī)科學(xué)院發(fā)揮了協(xié)同作用，且在內(nèi)部都形成了較為穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡(luò)，機(jī)構(gòu)間成體系的合作網(wǎng)絡(luò)正在形成。

研究熱點由側(cè)重理論研究發(fā)展到側(cè)重臨床研究，由單一高血壓的時間治療療效評價發(fā)展至內(nèi)分泌、精神疾患和消化系統(tǒng)，研究方法從文獻(xiàn)研究到臨床觀察，再到實驗甚至基因細(xì)胞模型構(gòu)建，說明時間醫(yī)學(xué)在臨床中的應(yīng)用不斷擴(kuò)大和深入，研究時間醫(yī)學(xué)微觀機(jī)制的趨勢正在緩慢形成，新技術(shù)、新方法的發(fā)現(xiàn)為時間醫(yī)學(xué)的研究注入了新活力。