金泉偉，鄒興菊

(安康市中心醫(yī)院,陜西 安康 725000)

后循環(huán)腦梗死指丘腦、小腦、枕葉、腦干、部分顳葉等部位發(fā)生缺血性梗死，主要因大動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致的低灌注、血栓形成、動(dòng)脈源性栓塞引起，在缺血性腦卒中占比較高[1]。該疾病致死率、致殘率均較高，早期預(yù)防病情進(jìn)展對(duì)改善預(yù)后十分重要，目前臨床上主張對(duì)發(fā)病3 h內(nèi)患者行靜脈溶栓治療，有條件者行動(dòng)脈溶栓治療或橋接取栓[2]。由于血小板活化在動(dòng)脈粥樣斑塊和血栓形成中起到關(guān)鍵作用，部分因條件限制不適宜溶栓或取栓治療者可采取抗血小板治療，以改善血小板功能，減少腦血管不良事件的發(fā)生[3-4]。氯吡格雷和奧扎格雷鈉是阿司匹林之外的常用抗血小板藥物，兩者作用機(jī)制不同，可聯(lián)合應(yīng)用于急性腦卒中的治療。本研究旨在探討氯吡格雷聯(lián)合奧扎格雷鈉治療后循環(huán)腦梗死對(duì)患者血液流變學(xué)、神經(jīng)功能、炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月至2019年5月我院收治的90例后循環(huán)腦梗死患者，用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組各45例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；發(fā)病在48 h內(nèi)的椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死；頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血；首次發(fā)病或曾經(jīng)發(fā)病但無神經(jīng)功能缺損者；顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀相匹配的病灶；患者自愿簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能不全或惡性腫瘤者；合并血管炎、風(fēng)濕性心臟病或有感染證據(jù)者；合并嚴(yán)重高血壓者；對(duì)治療藥物過敏者。觀察組患者男25例，女20例，年齡35～75歲，平均(57.12±11.27)歲，發(fā)病至接受治療時(shí)間(30.21±4.58) h；對(duì)照組患者男28例，女17例，年齡33～76歲，平均(59.11±10.48)歲，發(fā)病至接受治療時(shí)間(28.94±4.48) h。兩組患者上述資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后根據(jù)病情予以降糖、降血壓、調(diào)脂、脫水、腦保護(hù)、預(yù)防并發(fā)癥等常規(guī)治療。對(duì)照組患者予以奧扎格雷鈉注射液(規(guī)格：2 ml∶40 mg×10支，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000216)80 mg+250 ml生理鹽水靜滴，1次/ d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格：75 mg×7片/盒，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130083)75 mg口服，1次/d。兩組患者均治療14 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①血小板活化程度：入院后靜息狀態(tài)1 h內(nèi)采集患者肘靜脈血2 ml，用三色流式分析法檢測(cè)血小板CD62p、CD63表達(dá)情況，陽性血小板百分比(%)=CD62p或CD63陽性血小板百分比-非特異性結(jié)合細(xì)胞百分比，即為CD62p或CD63陽性表達(dá)率，治療14 d后復(fù)查。②采集患者治療前、治療14 d的肘靜脈血3 ml，檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血低切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞比容、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原，儀器為血液流變分析儀。③神經(jīng)功能：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[6]包括意識(shí)水平、視野、面癱、感覺、語言等11個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，評(píng)分范圍0～42分，得分越高則神經(jīng)缺損越嚴(yán)重；Barthel指數(shù)[7]包括進(jìn)食、穿衣、行走等10個(gè)評(píng)分項(xiàng)，最高分100分，得分越高則生活自理能力越強(qiáng)。④采集患者治療前、治療14 d的肘靜脈血3 ml，用放射免疫法檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，用ELISA法檢測(cè)細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、類胰島素生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)。⑤安全性：記錄兩組患者血小板減少癥、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血小板活化程度比較 治療14 d后，兩組患者血小板CD62p、CD63陽性表達(dá)率均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血小板CD62p、CD63陽性表達(dá)率比較(%)

2.2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療14 d后，兩組患者全血低切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞比容、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能比較 治療14 d后，兩組患者NHISS評(píng)分均較治療前降低，Barthel指數(shù)均較治療前升高(均P<0.05)，且觀察組改善幅度大于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后NHISS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較(分)

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療14 d后，兩組患者血清hs-CRP、IL-1β、MCP-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表4。

表4 治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 治療14 d后，兩組患者血清ICAM-1、VCAM-1、HIF-1α水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，IGF-1較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 治療前后血清細(xì)胞因子水平比較

2.6 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者血小板減少癥、顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者并發(fā)癥比較[例(%)]

3 討 論

血小板活化是后循環(huán)腦梗死的主要病理變化形式，臨床上除對(duì)合適的患者采取溶栓治療外，抗血小板治療也是重要的治療手段。相關(guān)研究表明[8-9]，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮屏障作用受損可導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)；同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的前列環(huán)素(Prostacyclin,PGI2)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)等血小板活化抑制因子減少，也使得血小板較易發(fā)生活化；此外，紅細(xì)胞、白細(xì)胞變形能力差導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常，也會(huì)加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，造成功能障礙。脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因，而粥樣硬化纖維帽炎性變化致使斑塊破裂可增強(qiáng)血小板活化，其自身放大作用可加速血栓形成。腦血管疾病往往與PGI2、血栓素A2合成酶(Thromboxane A2synthase，TXA2)平衡失調(diào)有關(guān)，TXA2異常升高可促進(jìn)血小板聚集和血管收縮，造成血栓形成[10-12]。

奧扎格雷鈉是常見抗血小板藥物，通過抑制TXA2合成、促進(jìn)PGI2產(chǎn)生改善兩者平衡，達(dá)到抑制血小板聚集、擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量的目的，改善局部微循環(huán)[13]。奧扎格雷鈉通過抑制TXA2阻斷血小板活化和聚集的惡性循環(huán)，減少血小板CD62p、CD63的表達(dá)及其對(duì)凝血因子的活化作用，同時(shí)還可降低三酰甘油，調(diào)節(jié)血脂代謝，改善血管壁狀態(tài)和微循環(huán)[14]。氯吡格雷作為新一代抗血小板藥物，可選擇性、不可逆的抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，使得與之藕聯(lián)的糖蛋白受體的纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，無法結(jié)合纖維蛋白原，同時(shí)也可阻斷由二磷酸腺苷引起的血小板活化擴(kuò)增，最終達(dá)到抑制血小板聚集作用[15]。有阿司匹林禁忌證或服用后不良反應(yīng)顯著的患者可選擇氯吡格雷或奧扎格雷進(jìn)行抗血小板治療。

氯吡格雷和奧扎格雷鈉抑制血栓形成的機(jī)制不同，此為兩者聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，可明顯減少血栓形成以及降低血栓延長(zhǎng)，對(duì)改善后循環(huán)腦梗死癥狀有強(qiáng)有力的作用。本研究結(jié)果顯示，治療14 d后，觀察組患者血小板CD62p、CD63陽性表達(dá)率以及血液黏度指標(biāo)均較治療前降低，且低于對(duì)照組，表明氯吡格雷聯(lián)合奧扎格雷鈉可顯著抑制血小板活化，改善腦組織局部微循環(huán)，有利于疾病轉(zhuǎn)歸。觀察組患者NHISS評(píng)分、Barthel指數(shù)改善情況明顯好于對(duì)照組，也證實(shí)兩藥聯(lián)合治療的療效更佳，更有利于預(yù)后改善。

ICAM-1、VCAM-1作為血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達(dá)的黏附分子，參與炎性應(yīng)激、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等多個(gè)病理生理過程[16]。HIF-1α是一種在特異性缺氧狀態(tài)下仍能發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，其水平在體內(nèi)的異常升高可促進(jìn)腦組織損傷及死亡，進(jìn)一步加重腦梗死[17]。IGF-1參與細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)，具有促進(jìn)組織生長(zhǎng)作用，腦梗死患者的IGF-1水平較正常人群低，且水平越低預(yù)后越差[18]。本研究中，兩組患者治療后血清hs-CRP、IL-1β、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、HIF-1α水平均降低，IGF-1則升高，且觀察組改善情況好于對(duì)照組，說明氯吡格雷聯(lián)合奧扎格雷鈉可有效減輕炎癥應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則表明聯(lián)合用藥并未增加藥物風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。但本研究納入的病例數(shù)較少，且只分析了2周內(nèi)的治療效果，若想知道藥物對(duì)腦梗死患者預(yù)后的影響，需延長(zhǎng)觀察時(shí)間展開進(jìn)一步的研究。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合奧扎格雷鈉可有效降低后循環(huán)腦梗死患者血小板活化程度和血液黏度，減輕炎癥反應(yīng)，可能在短期內(nèi)有利于改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀。