胡瑞杰,宋民喜,徐 琳,彭慧霞

(1.西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院,陜西 西安 710004；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是青春期及育齡期女性最常見的內(nèi)分泌及代謝異常綜合征。該疾病病因尚不明確，個(gè)體之間存在較大差異，容易合并月經(jīng)紊亂、胰島素抵抗(Insulin Resistant，IR)、不孕和代謝紊亂[1-2]。在無排卵性不孕患者中PCOS的發(fā)病率可高達(dá)30%～60%[3]。近年越來越多的研究表明高胰島素血癥(Hyperinsulinemia,HI)及IR是PCOS進(jìn)展過程中的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)也是代謝紊亂的標(biāo)志性特征。有研究表明，國內(nèi)PCOS患者中有38.1%存在IR,在國外PCOS患者中該比例更高[4]。因此改善IR成為治療PCOS代謝紊亂的關(guān)鍵[3]。也有研究顯示，PCOS患者中代謝綜合征的發(fā)病率顯著增高，其中包括血糖、血脂代謝異常[5]。二甲雙胍和吡格列酮均為胰島素增敏劑，兩者作用機(jī)制不同。目前已有多個(gè)研究表明，兩者聯(lián)合使用對(duì)改善IR效果更佳，同時(shí)可明顯改善排卵情況及增加妊娠率[6-7]。吡格列酮二甲雙胍為復(fù)合制劑，該藥用于PCOS患者研究多為回顧性資料分析，本文以前瞻性研究的形式分析比較二甲雙胍和吡格列酮二甲雙胍對(duì)PCOS伴不孕患者的性激素水平、糖脂代謝指標(biāo)、月經(jīng)改善、妊娠情況的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018年1月至2019年6月西安市人民醫(yī)院(西安市第四醫(yī)院)生殖醫(yī)學(xué)科診治的多囊卵巢綜合征不孕患者80例為研究對(duì)象，均行內(nèi)分泌及代謝相關(guān)指標(biāo)評(píng)估。80例患者年齡分布于21～37 歲，平均年齡(28.04±3.84)歲；不孕年限 1.5～7 年，平均不孕年限(3.58±1.63)年。將80例患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各40例。觀察組給予吡格列酮二甲雙胍治療，對(duì)照組給予二甲雙胍治療。PCOS的診斷依據(jù)采用2003年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ESHRE/ASRM)推薦的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)性排卵或者無排卵；②有高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)(包括痤瘡、多毛等)和(或)高雄激素血癥；③超聲檢測提示卵巢有多樣囊改變。上述3條中符合2條。IR的評(píng)估使用空腹胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-IR高于2.7評(píng)估為IR。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有相似臨床表現(xiàn)的其他病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、柯興綜合征、腎上腺腫瘤、卵巢腫瘤等生殖系統(tǒng)腫瘤，庫欣綜合征、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥等;②患有肝腎功能異常者;③患有慢性疾病者，近期有感染性疾病者；④吸煙、飲酒者;⑤近1個(gè)月使用過降壓藥、口服降糖藥、胰島素增敏劑、避孕藥及激素類等影響代謝的藥物和抗雄激素的藥物。該研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，入組患者均簽定知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組口服吡格列酮二甲雙胍片(批號(hào)H20100180，每片規(guī)格15 mg/500 mg)治療,1片/次,2次/d；對(duì)照組口服二甲雙胍(批號(hào)72H203003，每片規(guī)格0.5 g)治療,1片/次,3次/d。兩組均連續(xù)服用3個(gè)月，囑患者用藥期間嚴(yán)格避孕，用藥期間一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，立即停藥。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄所有患者一般資料：測量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI),問詢?cè)陆?jīng)史、不孕病史、家族史等。②兩組患者用藥前空腹抽血，檢測睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平。③檢查總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時(shí)檢測空腹血糖、空腹胰島素水平，計(jì)算HOMA-IR，兩組患者治療3個(gè)月結(jié)束時(shí)重復(fù)檢測以上各項(xiàng)指標(biāo)。④隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)月經(jīng)改善及妊娠情況。月經(jīng)改善指月經(jīng)規(guī)律復(fù)潮(周期21～35 d)或恢復(fù)至發(fā)病前月經(jīng)狀況。通過血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測及子宮附件超聲判定是否妊娠。

2 結(jié) 果

2.1 治療前兩組患者一般資料比較 治療前，兩組患者的年齡、BMI、月經(jīng)異常情況、不孕病程比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后性激素及糖脂代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療前E2、T、FSH、LH、LH/FSH、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后的HOMA-IR、TG、T、LH、LH/FSH水平均顯著降低(均P<0.05)；且觀察組降低水平優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)；兩組患者BMI較治療前均有所下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后兩組FSH、E2、TC、HDL-C、LDL-C水平與治療前相比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組治療前后性激素水平變化比較

2.3 治療后兩組患者月經(jīng)周期改善率及妊娠情況比較 治療 3 個(gè)月后,觀察組月經(jīng)周期改善率為 72.5% (29/40),對(duì)照組月經(jīng)周期改善率為 42.5% (17/40)，兩組月經(jīng)周期改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.012,P=0.039)。觀察組妊娠率高于對(duì)照組(57.5%與27.5%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組流產(chǎn)率(觀察組流產(chǎn)例數(shù)1例，對(duì)照組流產(chǎn)例數(shù)1例)比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝水平比較

表4 兩組患者月經(jīng)改善、妊娠率比較 [例(%)]

3 討 論

PCOS病理生理學(xué)主要表現(xiàn)為IR、HI、高雄激素血癥。PCOS患者的IR與HI對(duì)高雄激素血癥的產(chǎn)生起了重要作用，主要機(jī)制為胰島素作用于垂體的胰島素受體，刺激垂體LH分泌，使卵巢卵泡膜細(xì)胞增生，從而增加雄激素的分泌；升高的胰島素作用于卵巢胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體，刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，同時(shí)抑制肝臟中性激素結(jié)合球蛋白的合成，進(jìn)而使游離雄激素水平升高[8]。此外IR對(duì)LH的升高具有協(xié)同作用，而LH可導(dǎo)致卵泡過早黃素化從而導(dǎo)致卵泡閉鎖，同時(shí)通過增加雄激素分泌的作用從而影響卵泡發(fā)育[9]。

二甲雙胍是臨床常用的胰島素增敏劑類降糖藥，作用機(jī)制為抑制肝臟糖原異生和減低肝臟糖原輸出、降低小腸對(duì)葡萄糖的吸收、增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而改善外周組織對(duì)胰島素敏感性并改善糖代謝[10]。經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐證明，二甲雙胍可降低血清雄激素水平，促使PCOS不孕患者恢復(fù)正常排卵，同時(shí)提高妊娠率。2018年的國際指南[11]將二甲雙胍作為PCOS治療的一線用藥之一。另外，二甲雙胍作為常用降糖藥物，具有同時(shí)改善內(nèi)分泌代謝的優(yōu)勢，并協(xié)助婦科常用促排卵藥物改善妊娠水平。還有研究表明，二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療PCOS患者，超聲提示患者的卵巢多囊樣改變具有明顯改善[12]。并能顯著改善PCOS的性激素紊亂狀態(tài)，改善月經(jīng)周期[13]。吡格列酮也是臨床常用降糖藥物，其對(duì)胰島素增敏作用較二甲雙胍更強(qiáng)。吡格列酮的作用機(jī)制為：通過激活過氧化物酶激活受體γ(PPAR-γ)活性,加強(qiáng)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用，改善胰島細(xì)胞的功能，增加外周組織(如肌肉、脂肪、肝臟等)細(xì)胞上胰島素受體敏感性[14]。作為胰島素增敏劑，吡格列酮與二甲雙胍在作用機(jī)制上具有互補(bǔ)性，可覆蓋更多胰島素作用的靶器官，兩者聯(lián)合使用效果更優(yōu)。

我們的研究顯示，吡格列酮二甲雙胍治療后的LH、LH/FSH、T、HOMA-IR、TG指標(biāo)水平均有所降低，且顯著低于二甲雙胍治療。與二甲雙胍組相比，治療后吡格列酮二甲雙胍組的月經(jīng)改善及妊娠率均明顯升高。提示吡格列酮二甲雙胍復(fù)方制劑較二甲雙胍單藥治療可以更顯著改善PCOS不孕患者的妊娠情況，同時(shí)改善糖代謝水平，減輕IR。本研究結(jié)果與國內(nèi)外報(bào)道中吡格列酮二甲雙胍聯(lián)用治療PCOS患者的結(jié)果相一致[6-7,15]。二甲雙胍用于PCOS的治療已有20余年歷史，作用明確。但臨床中也有部分PCOS患者對(duì)二甲雙胍治療反應(yīng)不佳，此類患者改用吡格列酮治療后胰島素抵抗得到明顯改善[16]。有文獻(xiàn)分析表明，在改善PCOS患者的月經(jīng)情況和排卵效果方面，吡格列酮較二甲雙胍更具優(yōu)勢，聯(lián)合用藥改善IR效果更優(yōu)，且能提高妊娠率[3]。

本研究顯示，在血脂代謝水平方面，兩組患者治療前后僅有TG有明顯降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而TC、LDL-C、HDL-C水平較治療前比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示在血脂代謝調(diào)節(jié)中，吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療效果可能沒有顯著優(yōu)勢。有研究表明，對(duì)胰島素敏感性正常的PCOS患者，吡格列酮二甲雙胍聯(lián)合治療效果不優(yōu)于二甲雙胍單藥或吡格列酮單藥治療[17]。但本研究屬于隨機(jī)對(duì)照分組的前瞻性研究，未對(duì)研究對(duì)象的肥胖情況進(jìn)行亞組分析，結(jié)果可能存在一定局限性。

綜上所述，吡格列酮二甲雙胍復(fù)合制劑較二甲雙胍單藥治療PCOS不孕患者，其改善IR、改善月經(jīng)規(guī)律、提高妊娠率方面效果更優(yōu)。與二甲雙胍和吡格列酮單藥聯(lián)合相比，復(fù)合制劑不失為更加科學(xué)的用藥方式，其可減少服用藥物片數(shù)，降低治療費(fèi)用，用藥方便且提高患者依從性。但本研究觀察隨訪時(shí)間較短，樣本量相對(duì)偏少。在隨后的研究中應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，延長治療時(shí)長，進(jìn)一步觀察PCOS不孕患者妊娠結(jié)局及藥物治療對(duì)其子代遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。