陳園園，王利平

(長安醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安710016)

妊娠期高血壓屬臨床常見妊娠期并發(fā)癥，與多種因素共同作用有關(guān)，多發(fā)于妊娠24周后，發(fā)病率約為9.5%[1]，除血壓異常升高外，患者還可出現(xiàn)身體浮腫、尿蛋白等癥狀，需及時予以有效控制，維護(hù)母嬰安全[2]。在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硫酸鎂是現(xiàn)階段臨床治療妊娠期高血壓患者主要方案，可一定程度降低血壓、緩解病情，但孕婦屬特殊群體，用藥劑量要求嚴(yán)格，且存在較大個體差異，部分患者經(jīng)規(guī)范化治療后仍無法取得理想效果[3]。近年來學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，葉酸、維生素E在妊娠期高血壓發(fā)生、進(jìn)展中具有重要作用[4]，可能為防治該病的重點途徑。本研究將長安醫(yī)院210例妊娠期高血壓患者作為研究對象，旨在探討葉酸、維生素E聯(lián)合硫酸鎂治療的療效及對其血管內(nèi)皮功能及Th1/Th2細(xì)胞水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月長安醫(yī)院妊娠期高血壓患者210例為研究對象進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究，以隨機(jī)數(shù)字表分為聯(lián)合組(n=105)、對照組(n=105)。兩組年齡、孕周、體重指數(shù)(BMI)、孕次、經(jīng)產(chǎn)史、既往葉酸補(bǔ)充情況等基礎(chǔ)資料均衡可比(均P>0.05)，見表1。且本研究征得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合妊娠期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：同手臂2次及以上血壓測量結(jié)果顯示收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、體征、血壓測量等綜合檢查確診；B超檢查顯示均為單胎頭位妊娠，且胎兒發(fā)育正常；患者認(rèn)知、溝通能力、精神正常，依從性良好，可有效配合臨床治療及檢查；臨床資料完整；患者及其家屬均知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥等其他妊娠期并發(fā)癥；原發(fā)性高血壓或妊娠前即存在高血壓病史；對本研究所用藥物存在使用禁忌證；心、肝、腎等重要器官功能障礙；惡性腫瘤；合并嚴(yán)重感染性、過敏性、自身免疫性疾病；代謝障礙性疾病。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 均予以吸氧、解痙、擴(kuò)容、利尿、鎮(zhèn)靜等常規(guī)對癥治療，同時口服硝苯地平(批準(zhǔn)文號J20040031)30 mg/d；調(diào)整為低鈉飲食，治療期間注意臥床休息，保持充足睡眠及情緒穩(wěn)定，注意監(jiān)測母胎情況。①對照組：予以硫酸鎂(國藥準(zhǔn)字H20023385，規(guī)格10 ml∶2.5 g)：將60 ml硫酸鎂加至500 ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，滴注速率控制為1 g/h。②聯(lián)合組：予以葉酸(國藥準(zhǔn)字H11020317，規(guī)格0.4 mg)、維生素E(國藥準(zhǔn)字H20003539，規(guī)格100 mg)輔助硫酸鎂：硫酸鎂用法用量同對照組；同時口服葉酸0.4 mg/d，口服維生素E 100 mg/d。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：分為顯效、有效、無效。顯效：身體浮腫等各項臨床癥狀基本消失，血壓水平恢復(fù)正常，未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局；有效：各項臨床癥狀明顯改善，血壓水平降低，妊娠結(jié)局良好；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重，出現(xiàn)早產(chǎn)等嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②兩組治療前后DBP、SBP、24 h尿蛋白定量：血壓測量均于上午8:00～10:00進(jìn)行，患者靜息約15 min后，采用標(biāo)準(zhǔn)校正后的臺式水銀血壓測量計連續(xù)測量右上臂血壓3次，取3次平均值；并采集患者晨尿標(biāo)本作尿常規(guī)檢查，測定24 h尿蛋白定量。③兩組治療前后血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采集晨空腹肘外周靜脈血約6 ml，常規(guī)離心后分離血清，分為2份，其中1份采用全自動生化分析儀(美國德靈，RxL2Max型)以放射免疫法測定內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，以硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平。④兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)：測定血管內(nèi)皮功能的同時，以酶聯(lián)免疫吸附法測定丙二醛(MDA)、髓過氧化物酶(MPO)、缺血修飾白蛋白(IMA)水平。⑤兩組治療前后Th1/Th2細(xì)胞水平：取另1份血清，采用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特，DxFLEX)測定Th1、Th2細(xì)胞水平，計算Th1/Th2。⑥治療后進(jìn)行隨訪，直至分娩，統(tǒng)計比較兩組妊娠結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 經(jīng)治療聯(lián)合組總有效率高于對照組(χ2=14.747，P<0.01)，見表2。

表2 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組DBP、SBP、24 h尿蛋白定量比較 兩組治療前DBP、SBP、24 h尿蛋白定量水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組治療后DBP、SBP水平、24 h尿蛋白定量較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組DBP、SBP、24 h尿蛋白定量比較

2.3 兩組血清內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組治療前血清NO、ET-1水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組治療后血清NO水平較治療前提高，且聯(lián)合組高于對照組，ET-1水平較治療前下降，且聯(lián)合組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.4 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組治療前血清MDA、MPO、IMA水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組治療后血清MDA、MPO、IMA水平較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 兩組血清Th1/Th2細(xì)胞水平比較 兩組治療前血清Th1、Th2細(xì)胞水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組治療后血清Th1、Th1/Th2水平較治療前下降，且聯(lián)合組低于對照組，Th2水平較治療前提高，且聯(lián)合組高于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清Th1/Th2細(xì)胞比較

2.6 兩組妊娠結(jié)局比較 隨訪至分娩，無脫落病例。兩組產(chǎn)后出血發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒低體重、新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 兩組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討 論

妊娠期高血壓是影響妊娠結(jié)局重要危險因素[6]，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多與孕前肥胖、免疫、遺傳、子宮-胎盤缺血等因素相關(guān)[7]，嚴(yán)重時還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身血管痙攣，甚至引發(fā)昏迷、休克，進(jìn)而對母嬰安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[8]。

在飲食、生活習(xí)慣干預(yù)、針對性鎮(zhèn)靜、擴(kuò)容基礎(chǔ)上及時實施科學(xué)有效治療方案控制病情持續(xù)發(fā)展，減輕病理損傷是改善分娩環(huán)境及妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦比較，妊娠期高血患者體內(nèi)葉酸及維生素E含量明顯不足，可通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等途徑引起血管異常[9]；此外在高血壓發(fā)病發(fā)展過程中，脂質(zhì)代謝障礙也可對血管狀態(tài)造成一定影響[10]。為明確補(bǔ)充葉酸、維生素E在妊娠期高血壓輔助治療中的作用，本研究采用葉酸、維生素E、硫酸鎂聯(lián)合方案實施治療。其中硫酸鎂屬鈣拮抗劑，具有良好解痙作用，進(jìn)入機(jī)體后，可對運動神經(jīng)乙酰膽堿釋放產(chǎn)生抑制作用，干擾神經(jīng)肌結(jié)節(jié)突觸，阻斷神經(jīng)肌肉連接處傳導(dǎo)作用，進(jìn)而緩解骨骼肌收縮反應(yīng)，同時調(diào)節(jié)血管內(nèi)外離子交換，達(dá)到降低血壓目的[11-12]。葉酸屬機(jī)體一碳單位重要來源，是組織細(xì)胞生長發(fā)育所必需物質(zhì)，主要參與核酸合成及氨基酸代謝[13]，既往臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，孕期補(bǔ)充葉酸可提高機(jī)體抗氧化能力，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[14]。維生素E屬脂溶性天然抗氧化劑，具有清除機(jī)體氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)磷脂代謝等作用，可有效避免脂質(zhì)代謝物在血管壁上累積，改善機(jī)體代謝紊亂癥狀，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷[15-16]。潘苗等[17]研究發(fā)現(xiàn)，維生素E輔助硫酸鎂、硝苯地平與酚妥拉明三聯(lián)法治療妊娠期高血壓具有顯著療效，可有效控制病情進(jìn)展，抑制巨噬細(xì)胞趨化，減輕血管炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果中，聯(lián)合組總有效率高于對照組，妊娠結(jié)局優(yōu)于對照組，治療后DBP、SBP水平、24 h尿蛋白定量均低于對照組，由此可見，在硫酸鎂等常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)充葉酸、維生素E治療臨床療效顯著，在控制血壓、改善妊娠結(jié)局方面均有積極作用。

血管內(nèi)皮功能損傷是妊娠期高血壓重要病理特征，可引起血管痙攣、腎小球功能損傷等[18]，NO、ET-1均是反映血管內(nèi)皮功能的標(biāo)志分子，其中NO是機(jī)體中具有良好血管舒張作用的物質(zhì)，而ET-1具有較強(qiáng)收縮血管活性，可在內(nèi)皮功能損傷過程中大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)，引起血管痙攣[19]。同時，妊娠期高血壓患者血管內(nèi)皮功能損傷的發(fā)生與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)也存在相互作用，內(nèi)皮功能損傷所引起的血管痙攣可減少胎盤血流灌注，使其處于缺血狀態(tài)，進(jìn)而刺激氧化應(yīng)激產(chǎn)物及氧自由基生成，加重內(nèi)皮損傷及血管痙攣[20]。MDA是脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與自由基氧化反應(yīng)生成的產(chǎn)物，MPO屬催化酶，可參與機(jī)體氧化反應(yīng)及相關(guān)缺氧修飾，而IMA是白蛋白氮末端缺血缺氧條件下經(jīng)修飾、加工后的產(chǎn)物，三者均是反映機(jī)體氧化應(yīng)激程度的重要標(biāo)志分子[21]。為明確葉酸、維生素E輔助硫酸鎂方案控制血壓、改善妊娠結(jié)局的相關(guān)機(jī)制，本研究就血管內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激、Th1/Th2細(xì)胞表達(dá)3個方面實施進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，該方案在緩解機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)、抑制血管內(nèi)皮損傷、調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡方面均有顯著作用。由此推測，葉酸、維生素E輔助治療可通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少自由基生成，對血管產(chǎn)生保護(hù)作用，增強(qiáng)其順應(yīng)性及內(nèi)皮功能，緩解血管痙攣狀態(tài)，促進(jìn)血壓水平降低，同時抑制Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，糾正Th1/Th2狀態(tài)，恢復(fù)母體、胎兒間免疫動態(tài)平衡，進(jìn)而改善新生兒及母體結(jié)局。本研究葉酸用量參考了備孕及孕早期婦女預(yù)防巨幼紅細(xì)胞性貧血、神經(jīng)管畸形劑量，后期可針對不同劑量葉酸對妊娠期高血壓患者血壓值的影響實施進(jìn)一步探究，在保證治療安全性的前提下，明確最佳治療劑量。

綜上可知，葉酸、維生素E輔助硫酸鎂治療妊娠期高血壓臨床療效顯著，在控制血壓、減輕機(jī)體損傷、改善妊娠結(jié)局、緩解機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)、抑制血管內(nèi)皮損傷、調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡等方面均有顯著作用，可提高整體治療效果。