文萬軍，陳曄，覃宗厚，呂望強，唐偉，盧衛(wèi)紅，范衛(wèi)星，張晨

精神分裂癥是一種重性精神疾病，治療難度大，預后不佳并伴有較高的自殺率。精神分裂癥患者常常伴有抑郁癥狀，可見于疾病的各個階段。伴有抑郁癥狀的患者通常預后更差，給臨床診療帶來了巨大的挑戰(zhàn)，因此精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生機制也是目前精神醫(yī)學界研究的熱點和重點[1]。隨著第二代抗精神病藥在精神科臨床的廣泛使用，流行病學調(diào)查顯示代謝綜合征(MS)在精神分裂癥患者中的患病率逐年上升[2]。之前的研究發(fā)現(xiàn)藥源性MS可能引起精神分裂癥患者繼發(fā)性認知功能缺陷等[3]。雖然之前有研究顯示MS與抑郁障礙之間關(guān)系密切[4]，但其是否與精神分裂癥伴抑郁癥狀有關(guān)尚不清楚。奧氮平是第二代抗精神病藥代表藥物，最新薈萃分析結(jié)果顯示奧氮平在同類藥物中引起MS排名居前[5]。本研究以單藥使用奧氮平治療的精神分裂癥患者作為研究對象，探討伴或不伴MS精神分裂癥患者抑郁癥狀的差異及其影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究采用橫斷面研究設(shè)計，入組對象為廣東省粵北第三人民醫(yī)院、浙江省金華市第二醫(yī)院、溫州市康寧醫(yī)院和上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心就診單藥使用奧氮平治療兩年以上的精神分裂癥患者239例。入組標準[6-7]：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)中精神分裂癥診斷標準；②年齡為18～50歲，性別不限；③初中及以上文化程度；④入組前已處于穩(wěn)定狀態(tài)至少6個月；⑤入組時PANSS總分低于60分；⑥取得患者及監(jiān)護人的知情同意。排除標準：①診斷不明者；②6個月內(nèi)使用過無抽搐電休克治療或經(jīng)顱磁刺激治療者；③物質(zhì)濫用/依賴者；④患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾病者；⑤有嚴重過敏史者。所有入組對象均簽署知情同意書，同意參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 生化指標測定 入組對象于次日清晨進行空腹血糖(fasting glucose,GLU)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL)等生化指標檢測，以上測定由專人負責在日立7170型全自動生化儀完成，并進行質(zhì)量控制。

1.2.2 MS診斷標準 根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)成人治療組第3次指南(Adult Treatment Panel Ⅲ,ATPⅢ)診斷標準：符合下列3項或3項以上者：①中心性肥胖：男性腰圍>102 cm，女性腰圍>88 cm；②高TG血癥：TG≥1.7 mmol/L；③HDL降低：男性HDL<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L；④血壓升高：收縮壓(SBP)≥130 mmHg或舒張壓(DBP)≥85 mmHg；⑤GLU升高：GLU≥6.1 mmol/L。符合MS診斷的患者進入MS組，不符合MS診斷的患者進入非MS組[6]。

1.2.3 臨床評估 在入組當天通過詢問病史、精神檢查，采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評定入組患者臨床癥狀。評定得出陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分及PANSS總分。量表由經(jīng)過PANSS培訓的專業(yè)精神科醫(yī)師評定，量表評定一致性良好(r=0.82)[8]。卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(CDSS)用于評估精神分裂癥患者抑郁水平，分值越大抑郁癥狀越嚴重，以分值≥7作為界限判斷是否抑郁，量表評定一致性良好(r=0.85)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般人口學資料及代謝參數(shù)比較

入組239例患者中，MS組110例，非MS組129例。兩組性別和平均年齡差異無統(tǒng)計學意義。MS組奧氮平使用時間和使用劑量大于非MS組，差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。MS組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、GLU、TG、SBP及DBP水平均顯著高于非MS組(P均<0.01)，而MS組HDL水平顯著低于非MS組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組一般人口學資料和代謝參數(shù)比較(例數(shù)

2.2 兩組臨床癥狀比較

為排除藥物對臨床癥狀的影響，在比較MS組與非MS組PANSS和CDSS測試評分時，將奧氮平使用時間、使用劑量以及性別、年齡等因素作為協(xié)變量納入分析，多因素方差分析顯示MS組CDSS評分高于非MS組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀評估結(jié)果比較

2.3 CDSS影響因素的多因素分析

應用多元線性回歸分析方法，對可能影響患者CDSS評分的代謝因素進行分析。以CDSS評分為因變量，將腰圍、GLU、TG、SBP及DBP作為自變量。分析結(jié)果顯示控制性別、年齡、奧氮平使用時間和使用劑量等因素后，CDSS評分與BMI指數(shù)、GLU水平以及TG水平呈正相關(guān)(P均<0.05)。見表3。

表3 CDSS評分與代謝指標間的多元線性回歸分析

3 討論

既往流行病學調(diào)查研究顯示精神分裂癥患者合并MS的患病率為39.4%[9]。本研究結(jié)果顯示服用奧氮平單藥治療兩年以上的患者MS發(fā)病率高達46%(110/239)，且奧氮平使用時間和使用劑量是引起MS的獨立風險因素，提示長期高劑量服用奧氮平的患者出現(xiàn)MS的風險更高。本研究還發(fā)現(xiàn)伴有MS相比不伴MS的精神分裂癥患者CDSS評分更高，提示MS可能與抑郁癥狀相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病之間存在共病現(xiàn)象。薈萃分析結(jié)果顯示在橫斷面研究中MS人群中相比非MS人群抑郁癥發(fā)病率高1.42倍，縱向研究結(jié)果顯示MS隊列日后發(fā)生抑郁癥的風險是非MS人群的1.49倍，抑郁癥患者日后發(fā)生MS的風險是非抑郁癥人群的1.52倍[10]。本研究結(jié)果顯示伴MS的精神分裂癥患者具有更嚴重的抑郁癥狀，且抑郁癥狀的嚴重程度與患者的BMI、GLU和TG水平有關(guān)，因此本研究結(jié)果提示藥源性代謝異常可能是精神分裂癥伴抑郁癥狀發(fā)生的危險因素。

雖然目前對于MS與抑郁之間關(guān)系的具體病理機制尚未明確，但可能有諸多病理過程參與其中。內(nèi)臟脂肪沉積可引起體內(nèi)細胞炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平異常升高。抑郁癥患者被發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)微環(huán)境炎癥因子水平變化顯著，而炎癥介質(zhì)大量釋放可能通過影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放引起抑郁癥狀。之前的研究發(fā)現(xiàn)第二代抗精神病藥引起MS的患者體內(nèi)TNF-α和IL-6均顯著升高[3,11]，提示藥源性抑郁的潛在機制可能與神經(jīng)免疫反應有關(guān)。在長期服用奧氮平的精神分裂癥患者中，出現(xiàn)MS的患者體內(nèi)TNF-α水平顯著升高[3]。臨床研究也顯示反復注射奧氮平引起MS的大鼠體內(nèi)促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平顯著上升[12]，提示奧氮平可能通過增加個體內(nèi)臟脂肪沉積引起細胞因子變化造成神經(jīng)免疫反應，這可能是抑郁癥狀出現(xiàn)的原因之一。然而抑郁癥狀作為臨床表型機制復雜，代謝與抑郁之間的關(guān)系還有待進一步的研究深入闡述。

綜上所述，本研究采用橫斷面研究設(shè)計對于伴或不伴MS的精神分裂癥患者抑郁癥狀及其影響因素進行了初步探討，結(jié)果顯示伴有MS相比不伴MS的精神分裂癥患者CDSS評分更高，提示MS與抑郁癥狀相關(guān)，尤其是BMI、GLU以及TG水平與抑郁嚴重程度有關(guān)。本研究尚存在一定局限性。首先本研究以慢性精神分裂癥患者作為研究對象，患者的病程、復發(fā)次數(shù)及既往藥物使用情況等混雜因素未予差別化分析；其次，本研究系單臂研究設(shè)計，未采用藥物對照研究，且樣本量較小。因此，應謹慎理解本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在未來需繼續(xù)擴大樣本量，開展縱向研究，以驗證本研究結(jié)果，并進一步探索藥源性抑郁的發(fā)生機制。