陸春燕，才秋敏，焦艷

（秦皇島市婦幼保健院 病理科,河北 秦皇島066000）

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們壽命的延長(zhǎng)，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年上升，每年新發(fā)病例約6.19 萬(wàn)[1]。作為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，子宮內(nèi)膜增生的病理診斷一直是組織病理學(xué)診斷的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。子宮內(nèi)膜增生是困擾育齡期及圍絕經(jīng)期女性的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的增生性病變，由于子宮內(nèi)膜受到體內(nèi)或體外雌激素的持續(xù)刺激而無(wú)孕激素拮抗，使內(nèi)膜發(fā)生增生。主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則的陰道出血、月經(jīng)周期紊亂、出血量時(shí)多時(shí)少等。大多數(shù)子宮內(nèi)膜增生是一種良性的可逆性病變，甚至可以隨著月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜的脫落而自然消退，但是如果刺激因素持續(xù)存在，內(nèi)膜腺體對(duì)激素刺激異常反應(yīng)，可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜單純性增生或者復(fù)雜性增生，內(nèi)膜的自主性異常增生為單克隆腫瘤性增生，會(huì)發(fā)展為子宮內(nèi)膜不典型增生，最后可發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[2]。2014 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類(lèi)[3]將子宮內(nèi)膜增生分為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生和伴不典型增生兩種類(lèi)型。目前公認(rèn)不典型增生是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，臨床原則上需要手術(shù)治療，然而進(jìn)一步手術(shù)治療的最終病理診斷，與最初診斷是否一致，是否存在過(guò)診斷與漏診斷，需要在臨床的實(shí)際工作中總結(jié)與分析。本研究回顧性分析69 例子宮內(nèi)膜不典型增生患者的主要臨床特征和診斷方法，比較手術(shù)前后組織病理診斷的差異，比較手術(shù)前后子宮內(nèi)膜不典型增生診斷符合率，探討臨床病理最佳的診斷方法，以提高子宮內(nèi)膜不典型增生的首診準(zhǔn)確率，幫助臨床醫(yī)師選擇正確的治療方式，既減少不必要的過(guò)度手術(shù)，又避免延誤手術(shù)治療時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2019年12月秦皇島市婦幼保健院診斷并住院切除子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生患者69 例作為研究對(duì)象?；颊吣挲g23～70 歲，平均（48.1±6.5）歲；絕經(jīng)期前、后患者分別為53例和16 例，有月經(jīng)不規(guī)則病史，長(zhǎng)則2年，短則1 個(gè)月；患者主要臨床表現(xiàn)為異常子宮出血、經(jīng)期延長(zhǎng)、絕經(jīng)后出血、下腹痛等；手術(shù)前均未進(jìn)行外源性激素應(yīng)用及治療，無(wú)其他惡性腫瘤病史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2014 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類(lèi)[3]，子宮內(nèi)膜不典型增生根據(jù)腺體不規(guī)則性、成角和密集程度，腺體背靠背或篩狀結(jié)構(gòu)，分為復(fù)雜性不典型增生和單純性不典型增生。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前診斷結(jié)果

所有患者手術(shù)前病理標(biāo)本均經(jīng)宮腔鏡檢查后診斷性刮宮手術(shù)獲得，手術(shù)前病理診斷單純性伴不典型增生22 例（31.9%），復(fù)雜性伴不典型增生47 例（68.1%），復(fù)雜性伴不典型增生更常見(jiàn)。

2.2 手術(shù)后診斷結(jié)果

手術(shù)后病理診斷19 例（27.5%）為單純性伴不典型增生，35 例（50.7%）為復(fù)雜性伴不典型增生。7 例（10.2%）手術(shù)后未見(jiàn)子宮內(nèi)膜增生性病變，8 例（11.6%）手術(shù)后升級(jí)診斷為不典型增生伴局部惡變或子宮內(nèi)膜樣腺癌。單純性伴不典型增生構(gòu)成比與手術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），復(fù)雜性伴不典型增生手術(shù)前后診斷構(gòu)成比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.328，P=0.038），手術(shù)后較手術(shù)前下降，這與手術(shù)后發(fā)現(xiàn)局部惡變或子宮內(nèi)膜樣腺癌有關(guān)。手術(shù)后病理組織學(xué)結(jié)果見(jiàn)圖1、2。

圖1 子宮內(nèi)膜單純性、復(fù)雜性伴不典型增生（HE×100）

圖2 子宮內(nèi)膜不典型增生局部惡變 （HE×100）

2.3 手術(shù)前與手術(shù)后診斷符合率比較

單純性伴不典型增生15 例手術(shù)后前后診斷一致，符合率為68.2%；復(fù)雜性伴不典型增生28例手術(shù)前后診斷一致，符合率為59.6%；合計(jì)43例手術(shù)前后診斷一致，符合率為62.3%。單純性伴不典型增生和復(fù)雜性伴不典型增生手術(shù)前后診斷符合率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.473，P=0.492）。見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前與術(shù)后診斷符合率比較

2.4 手術(shù)后病變部位分析

29 例（42.1%）手術(shù)后病灶位于宮腔前后及側(cè)壁多灶者，15 例（21.7%）手術(shù)后病灶位于宮底及子宮角多灶者，10 例（14.5%）手術(shù)后病灶僅處于局灶位置。8 例（11.6%）手術(shù)后有局灶?lèi)鹤兓蛏?jí)為子宮內(nèi)膜癌，其中，4例未見(jiàn)明顯肌層侵犯，2例侵犯淺肌層，2 例侵犯深肌層。7 例（10.1%）手術(shù)后未見(jiàn)病灶。子宮內(nèi)膜不典型增生病變部位以多灶者多見(jiàn)，合計(jì)44 例（63.8%），不論是位于子宮前后側(cè)壁或是宮底及宮角位置，尤其以前后側(cè)壁更為常見(jiàn)，局限于1 處者少見(jiàn)，子宮無(wú)病變及惡變或侵犯肌層者相對(duì)少見(jiàn)。見(jiàn)表2。

表2 不同病理類(lèi)型手術(shù)后的病變部位

3 討論

3.1 子宮內(nèi)膜不典型增生病理診斷的復(fù)雜性

子宮內(nèi)膜不典型增生作為子宮內(nèi)膜癌前疾病，一直是組織病理學(xué)診斷的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，其診斷系統(tǒng)經(jīng)歷若干次的修改與發(fā)展，分別是1994 版女性生殖器官腫瘤WHO分類(lèi)、2000年引入的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）概念和2014 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類(lèi)。1994年世界衛(wèi)生組織根據(jù)子宮內(nèi)膜增生的腺體與間質(zhì)的比例，腺上皮細(xì)胞是否存在異型性，即子宮內(nèi)膜的腺體形態(tài)結(jié)構(gòu)和腺上皮的細(xì)胞學(xué)特征分為4種類(lèi)型：子宮內(nèi)膜單純性不伴不典型增生、子宮內(nèi)膜單純性伴不典型增生、子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不伴不典型增生和子宮內(nèi)膜復(fù)雜性伴不典型增生[4]。但是該系統(tǒng)的可重復(fù)性存在質(zhì)疑，細(xì)胞的輕、中、重度異性存在很大的主觀因素。MUTTER 及其工作組承認(rèn)1994 版分類(lèi)系統(tǒng)的不足，2000年子宮內(nèi)膜診斷系統(tǒng)引入EIN 概念[5]，它是一種預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的工具，主要基于對(duì)子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞核的異型性分析，其最終結(jié)果表現(xiàn)的形式是一種加權(quán)比值稱(chēng)為“D分?jǐn)?shù)”，活檢計(jì)算該分?jǐn)?shù)≤1%為有高概率發(fā)展為子宮內(nèi)膜腺癌，＞1%為幾乎沒(méi)有發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的概率。這個(gè)系統(tǒng)的可復(fù)制性較高，并且發(fā)現(xiàn)了子宮內(nèi)膜不典型增生和癌之間有一種同樣的單克隆增生模式。EIN充分理解了細(xì)胞的形態(tài)學(xué)概念，在分子領(lǐng)域認(rèn)識(shí)到子宮內(nèi)膜癌的前期病變，將子宮內(nèi)膜增生性病變分為非EIN和EIN，通過(guò)常規(guī)光學(xué)顯微鏡，模仿D 分?jǐn)?shù)的標(biāo)準(zhǔn)，普通的病理切片就能區(qū)分開(kāi)。EIN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[6]：①組織形態(tài)學(xué)：子宮內(nèi)膜腺體面積超過(guò)間質(zhì)面積，即間質(zhì)體積比≤50%；②細(xì)胞學(xué)：病灶處細(xì)胞核的極性、多形性與背景良性子宮內(nèi)膜存在明顯差異；③病灶大小：病灶最大直徑＞1 mm（超過(guò)5～10個(gè)腺體）；④排除良性類(lèi)似病變：如息肉、化生修復(fù)等；⑤排除癌變：篩狀結(jié)構(gòu)、實(shí)性成分，肌層浸潤(rùn)等。1994 版女性生殖器官腫瘤WHO 分類(lèi)中有2%～4%的單純性增生、40%的復(fù)雜性增生和59%的不典型子宮內(nèi)膜增生可以歸入EIN。2014 版女性生殖器官腫瘤WHO分類(lèi)參考并承認(rèn)EIN，推廣廣泛認(rèn)可的二級(jí)分類(lèi)系統(tǒng)，即將子宮內(nèi)膜增生分為兩類(lèi)：無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生和不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（AH/EIN），新版分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)取消1994 版的單純性增生和復(fù)雜性增生，關(guān)注細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)的不典型性，診斷具有更好的可重復(fù)性，能更好地預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的早期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，明確AH/EIN 均為癌前病變[3，6]。本研究結(jié)果顯示，單純性伴不典型增生和復(fù)雜性伴不典型增生手術(shù)后都存在診斷升級(jí)比例，不論單純性還是復(fù)雜性增生，只要存在不典型增生，患者均有進(jìn)一步惡變或合并高分化子宮內(nèi)膜腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這和以往的研究報(bào)道大致相同。KADIROGULLARI等報(bào)道[7]，約15%～54%術(shù)前診斷子宮內(nèi)膜不典型增生的患者，子宮切除術(shù)后查見(jiàn)子宮內(nèi)膜癌。趙學(xué)軍等研究發(fā)現(xiàn)[8]，術(shù)前診斷子宮內(nèi)膜不典型增生的患者58例，術(shù)后28例病理診斷為子宮內(nèi)膜癌，占48.3%。而且術(shù)前子宮內(nèi)膜不典型增生病變程度越重，術(shù)后升級(jí)為癌的風(fēng)險(xiǎn)越高[9]。

子宮內(nèi)膜不典型增生的診斷難點(diǎn)是手術(shù)前后病理差異性存在的原因之一。主要是確定其形態(tài)特征，并且與無(wú)不典型增生和高分化子宮內(nèi)膜腺癌進(jìn)行鑒別。子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞表現(xiàn)異型性[3]，理論上即為不典型增生，細(xì)胞的異型性表現(xiàn)為層次增加呈假?gòu)?fù)層或復(fù)層，核增大，核染色質(zhì)分布異常，染色質(zhì)粗塊狀，核漿比增大，核膜增厚或不規(guī)則，有明顯的核仁，但是腺上皮細(xì)胞受到正常月經(jīng)周期激素的影響，在活躍的增生狀態(tài)下，持續(xù)的激素刺激也可以出現(xiàn)與腫瘤重疊的形態(tài)特征，因此結(jié)合腺體的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的異型性，比單純根據(jù)細(xì)胞核的異型性判斷，更準(zhǔn)確也更敏感。異常的腺體組織結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為腺體密集，背靠背甚至共壁、間質(zhì)少，腺體與間質(zhì)比例增大，腺上皮可以指狀突起，形成腔內(nèi)乳頭，可見(jiàn)嗜酸性化生。異常結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異性的區(qū)域腺體周?chē)嬖谧訉m內(nèi)膜間質(zhì)，并且不能超過(guò)半個(gè)低倍視野，否則有膨脹性浸潤(rùn)診斷為高分化腺癌的可能。孕激素治療后的患者，存在腺上皮細(xì)胞異形性下降、上皮層次及核分裂像減少的情況，腺體的結(jié)構(gòu)異常是診斷的主要形態(tài)依據(jù)。不典型增生同時(shí)也需要與各種生理性和病理性的形態(tài)學(xué)改變加以區(qū)別，包括子宮內(nèi)膜腺上皮的化生性改變、制片過(guò)程中的人工假象、子宮內(nèi)膜的正常變異、炎癥性改變及妊娠或藥物反應(yīng)。本研究顯示，復(fù)雜性伴不典型增生比單純性伴不典型增生的診斷符合率低，也說(shuō)明對(duì)腺體的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的異型性診斷標(biāo)準(zhǔn)、是否存在膨脹性浸潤(rùn)、排除各種生理性和病理性的形態(tài)學(xué)干擾等是病理診斷醫(yī)師需要提高的重要方面。

3.2 子宮內(nèi)膜標(biāo)本的取材對(duì)于病理診斷的影響

手術(shù)前后病理診斷差異的另一個(gè)重要原因在于送檢子宮內(nèi)膜標(biāo)本的取材，包括臨床醫(yī)師手術(shù)部位的取材，也包括病理醫(yī)師對(duì)于送檢標(biāo)本的取材。本研究顯示29 例手術(shù)后病灶位于宮腔前后及側(cè)壁多處者占42.1%，15例手術(shù)后病灶位于宮底及子宮角占21.7%，10例手術(shù)后病灶僅處于局灶位置占14.5%。不論病變是子宮前后側(cè)壁或?qū)m底及宮角多灶性分布、還是病變位于局灶1處，準(zhǔn)確地病變部位取材，決定診斷的符合率。臨床常用的取材子宮內(nèi)膜的方法有：子宮內(nèi)膜取樣器、診斷性盲刮、宮腔鏡下活檢、微型宮腔鏡和生理鹽水宮腔聲學(xué)造影等[10]。子宮內(nèi)膜取樣器，在門(mén)診可以操作，避免擴(kuò)張子宮口，患者痛苦小，但是存在難以全面刮取病變內(nèi)膜的情況。普通診斷性盲刮，靠醫(yī)師的操作經(jīng)驗(yàn)，有文獻(xiàn)報(bào)道約60%的患者，采集的內(nèi)膜不到宮腔的一半，并且宮底內(nèi)膜有刮取不到位的情況出現(xiàn)[11]。本院采用宮腔鏡下檢查，然后診斷性盲刮的方式，雖然宮腔鏡可以提示內(nèi)膜的病變范圍和程度，但是診斷性盲刮依然存在刮取不到位的情況，更高級(jí)的病變甚至癌變部位沒(méi)有取到，也是手術(shù)前后病理診斷差異的影響因素[9]。馬芬等[12]研究顯示陰道鏡聯(lián)合陰道超聲，可以提高子宮內(nèi)膜疾病診斷的準(zhǔn)確率。臨床上有異常出血的患者，建議行宮腔鏡檢查并取活檢，宮腔鏡下能更好的看清內(nèi)膜情況，按部位取材，可以獲得更高的檢出率和準(zhǔn)確率。盡管采用不同的方法，病灶的漏診漏刮不可避免，而多次取材，能夠提高病變組織的檢出率[13]，所以對(duì)于病理未檢出陽(yáng)性病變的患者，出血情況未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，可以選擇再次診刮，提高病變檢出率。同時(shí)病理醫(yī)生對(duì)臨床送檢的子宮內(nèi)膜組織，最好全部取材，以避免取材不夠，造成的漏診。

3.3 不典型子宮內(nèi)膜增生的預(yù)后與治療

無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生和不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展到癌的風(fēng)險(xiǎn)是不一致的，也不與增生的程度相關(guān)，而是與有顯著細(xì)胞異型性有關(guān)，約有30%～40%的不典型子宮內(nèi)膜增生的患者進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌，而無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生很少進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌[7]。無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生的腺上皮細(xì)胞類(lèi)似于正常增生期子宮內(nèi)膜，而不典型子宮內(nèi)膜增生的腺上皮細(xì)胞形態(tài)更接近高分化子宮內(nèi)膜腺癌。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)分析失活X染色體，提示不典型增生是單克隆性病變，而無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生是多克隆性病變。微衛(wèi)星研究顯示，無(wú)不典型子宮內(nèi)膜增生沒(méi)有微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性，而不典型子宮內(nèi)膜增生可見(jiàn)，并且與子宮內(nèi)膜腺癌的微衛(wèi)星改變類(lèi)似，支持不典型子宮內(nèi)膜增生發(fā)展到癌的進(jìn)展過(guò)程[14]；多種基因如pTEN[15]、PAX-2 等在無(wú)不典型增生中正常表達(dá)，而在不典型增生中缺失表達(dá)，證明無(wú)不典型增生與伴不典型增生的區(qū)別。子宮內(nèi)膜增生的治療，根據(jù)病理分型，結(jié)合患者的年齡，有無(wú)生育需求，決定是藥物保守治療還是手術(shù)切除。無(wú)不典型增生及有需要保留生育能力的患者可以藥物治療，不典型增生需要切除子宮或者進(jìn)一步詳細(xì)的治療方案，這不僅可以避免進(jìn)展到癌的風(fēng)險(xiǎn)，而且也避免不典型增生與癌共存時(shí)，不切除子宮帶來(lái)的危險(xiǎn)。年輕女性患者，必須在可能進(jìn)展到癌的風(fēng)險(xiǎn)與保留生育能力之間做出選擇，可以嘗試應(yīng)用藥物治療或者配合子宮內(nèi)膜切除術(shù)[16-18]，但是孕激素的藥物治療對(duì)不典型增生的效果不如無(wú)不典型增生，而且停藥之后，有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，必須密切隨訪，強(qiáng)烈建議定期重復(fù)診刮。

綜上所述，不典型子宮內(nèi)膜增生與無(wú)不典型增生有本質(zhì)區(qū)別，涉及到患者的器官切除，必須有規(guī)范的首診檢查流程和診斷原則，臨床與病理醫(yī)師取材規(guī)范到位，必要時(shí)重復(fù)取材，病理醫(yī)師嚴(yán)格掌握不典型增生的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是與無(wú)不典型增生的鑒別診斷，才能保證為廣大有異常出血的女性患者提供可靠的治療依據(jù)，避免過(guò)診及漏診。