鐘錦繡 李海峰 簡(jiǎn) 艷 周 琳 陳志軍

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)是HCC晚期嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為62.2%～90.2%[1]。據(jù)報(bào)道，大概有1/3 HCC患者一經(jīng)診斷就合并有PVTT[2]。PVTT會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的門(mén)靜脈高壓，后期加重肝臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致肝功能衰竭，肝性腦病、全身多處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，若不干預(yù)治療，患者平均生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[3]。目前治療肝癌合并PVTT的方式主要是TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)下125I植入術(shù)，但125I粒子漂移是粒子植入術(shù)后常見(jiàn)現(xiàn)象，而檢出125I粒子漂移及精確位置定位比較困難。本文回顧性觀察TACE-125I治療HCC伴有PVTT患者的療效，同時(shí)使用SPECT-CT評(píng)價(jià)125I粒子組織間植入術(shù)后粒子漂移情況，并利用SPECT-CT融合顯像進(jìn)行精確位置定位，對(duì)粒子漂移情況進(jìn)行斷層分析，探討SPECT-CT顯像評(píng)價(jià)125I粒子漂移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2016年2月至2020年12月行超聲引導(dǎo)下穿刺治療肝臟惡性腫瘤77例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非手術(shù)適應(yīng)證患者；②不能耐受手術(shù)治療及放、化療的患者；③拒絕手術(shù)、放療、化療的患者；④放療、化療后失敗的患者；手術(shù)后復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的患者；⑤無(wú)全身廣泛轉(zhuǎn)移的患者，或者有轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)積極治療得到有效控制的患者；⑥KPS(Kamofsky performance statu，KPS)評(píng)分大于60分，預(yù)期存活6個(gè)月；⑦術(shù)后2～30天有SPECT-CT顯像者；⑧所有患者同意并簽署知情同意書(shū)。禁忌證：①惡病質(zhì)；②不能耐受經(jīng)皮穿刺手術(shù)；③嚴(yán)重心肺功能不全；④重度上腔靜脈綜合征及廣泛側(cè)支循環(huán)形成。77例入組患者治療前后均完善血常規(guī)、心電圖、肝功能、凝血功能檢查、上腹部進(jìn)行CT平掃+增強(qiáng)掃描及MRI檢查。

初篩結(jié)果：77例伴有PVTT不可切除的HCC患者中，有26例因資料不全或沒(méi)有在我院隨訪而排除，一共收集51例患者，患者中男性47例，女性4例，年齡25～77歲，平均年齡：(50.68±1.46)歲。平均隨訪時(shí)間為7.2個(gè)月。

1.2 器材

計(jì)算機(jī)三維系統(tǒng)治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning systern，TPS)：北京航天科霖科技有限公司。18 G植入針，粒子槍，天津賽德生物技術(shù)有限公司；放射性125I粒子：半衰期59.4 d，活度1.48×107～2.96×107MBq/粒，北京原子高科公司；粒子植入防護(hù)設(shè)備包括鉛圍裙、鉛眼鏡、鉛圍脖、鉛手套等。 SPECT-CT儀Symbia T2，德國(guó)Siemens公司。

1.3 方法

1.3.1 TACE治療 用Seldingers法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至肝固有動(dòng)脈或其分支后造影觀察腫瘤染色情況。超選至腫瘤供應(yīng)血管后化療藥(絲裂霉素、5-FU、伊立替康、洛鉑、阿霉素等)，超液化碘油10～30 mL乳化后緩慢注入，均常規(guī)護(hù)肝、抗感染治療。

1.3.2125I粒子植入術(shù) 患者于術(shù)前3天行平掃+增強(qiáng)CT或MRI掃描，術(shù)前依照腫瘤位置、鄰近重要器官、大小等確定其合適體位，再用真空負(fù)壓墊將其固定。超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺51例肝臟惡性腫瘤，定位準(zhǔn)確順利，超聲確定穿刺針的進(jìn)針位置、方向、深度，避開(kāi)大血管及神經(jīng)(針道間隔0.5 cm)并行125I粒子植入術(shù)。術(shù)后行SPECT-CT顯像，并將CT圖像DICOM格式傳輸至TPS計(jì)劃系統(tǒng)，設(shè)定處方劑量為120 Gy，用軟件勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)體積(GTV)及毗鄰危及器官(OAR)，進(jìn)行劑量驗(yàn)證并進(jìn)行補(bǔ)種。

1.3.3 SPECT-CT掃描 采用德國(guó)SIEMENS SYMBIA T2雙探頭SPECT-CT儀，配低能通用型準(zhǔn)直器。將粒子植入病灶靜置于探頭視野中心，儀器自動(dòng)采集，采集能峰：35.5 KeV，窗寬：20%，全身掃描速度為10 cm/min；矩陣：128×128，采集速度：40秒/幀。行CT斷層掃描，掃描參數(shù)：電壓130 kV，螺距2，層厚5 mm掃描。最后利用SPECT-CT附臺(tái)的融合軟件，將SPECT斷層圖像和CT解剖圖像進(jìn)行融合。由2位醫(yī)師單獨(dú)分析全身掃描圖像和SPECT-CT圖像判斷漂移粒子。

1.3.4 療效評(píng)價(jià) 采用mRECIST評(píng)估近期療效[4]。根據(jù)CT掃描或MRI檢查，采用新系統(tǒng)[5]對(duì)PVTT反應(yīng)進(jìn)行分類，其分類如下：(1)完全反應(yīng)(CR)為PVTT消失并恢復(fù)門(mén)脈血流；(2)部分反應(yīng)(PR)為PVTT消失或最低橫截面區(qū)域血栓減少>30%，門(mén)靜脈血流改善；(3)疾病穩(wěn)定(SD)為血栓擴(kuò)展。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況

手術(shù)操作成功率100%。腫瘤共植入粒子 967枚(平均每例 19枚)。 植入后驗(yàn)證，125I 粒子實(shí)際 D90為 90～160 Gy(平均 136 Gy)(圖 1)。 51例患者中3例重復(fù)進(jìn)行了125I粒子植入，并有40例患者進(jìn)行了反復(fù)的TACE(范圍1～8次)。125I粒子植入后4周膽紅素水平上升，但8周時(shí)膽紅素水平仍較高(表1)。

圖1 肝癌并發(fā)肝左、右門(mén)靜脈支癌栓患者的125I植入情況及SPECT-CT 融合圖像

表1 TACE-125I組4周和8周后肝功能改變

2.2 臨床療效與隨訪情況

2.2.1 肝內(nèi)病變治療效果 肝內(nèi)病變CR 0例，PR 34例，SD 10例，PD 7例；肝內(nèi)病變疾病控制率86.3%。

2.2.2 PVTT反應(yīng) CR 0 例，PR 20例，SD 16例，PD 15例；客觀反應(yīng)率70.6%。

2.3 手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)

肝臟包膜下少量出血2例(3.9%)，粒子肝內(nèi)游走13例(25.5%)，肝區(qū)疼痛不適1 例(2.0%)，均無(wú)需特殊處理；1 例(2.0%)術(shù)后3 h 出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，給予對(duì)癥解熱處理。其余無(wú)氣胸、骨髓 抑制、大出血、膽汁漏、腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.4125I粒子植入后粒子漂移情況

所有患者均順利完成粒子植入，術(shù)中未發(fā)生重要臟器如危及血管及氣管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。51例患者均經(jīng)125I全身掃描、CT檢查、SPECT-CT檢查進(jìn)行比較。全身掃描可顯示不同形態(tài)放射性分布，但不能確認(rèn)粒子所在解剖位置，未明顯發(fā)現(xiàn)粒子漂移；CT圖像顯示，CT檢出粒子漂移數(shù)目25粒，其中5粒為誤判。SPECT-CT融合圖像顯示致密金屬高密度影的周圍存在放射性環(huán)繞，共計(jì)發(fā)現(xiàn)20粒漂移粒子，肝臟內(nèi)者17粒，位于肝門(mén)區(qū)1粒，位于右側(cè)肋間隙1粒，左側(cè)肝包膜下1粒。由圖2可見(jiàn)該位45歲女性患者的局部SPECT-CT顯示粒子游離至肝左葉及肝右后葉下段。

圖2 肝癌合并門(mén)脈矢狀部及橫部交界處癌栓患者局部SPECT-CT 融合圖像

3 討論

對(duì)于伴有PVTT的HCC患者治療指南規(guī)定是移植與治愈性切除的禁忌證，治療方案有限[6-7]；目前采取的治療方案有單獨(dú)使用TACE治療HCC伴PVTT患者，生存期低，有報(bào)道稱4.1個(gè)月[8]。TACE聯(lián)合125I粒子植入治療是治療PVTT的HCC患者可行且有效的方法[5]。放射性125I粒子組織間近距離治療是一種永久性粒子植入腫瘤內(nèi)照射治療方式，其原理是利用125I粒子輻射的射線對(duì)靶器官產(chǎn)生輻射，DNA分子鏈的單雙鏈斷裂，電離產(chǎn)生自由基，自由基與生物大分子作用殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤[9-10]。

臨床常用的外照射治療門(mén)脈癌栓往往因放射劑量限制而受到嚴(yán)格控制，與之不同的是，125I粒子持續(xù)低劑量照射，既能讓靶區(qū)腫瘤組織獲得較高有效吸收劑量，同時(shí)避免周圍正常組織損傷，且不良反應(yīng)較小，可取得良好的客觀療效。門(mén)脈癌栓內(nèi)放入放射性125I粒子有以下優(yōu)點(diǎn)：125I粒子持續(xù)低劑量發(fā)射γ射線，較長(zhǎng)的周期，可導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)可抑制內(nèi)膜增生；125I粒子所產(chǎn)生的輻射在短距離內(nèi)衰減，減少了對(duì)正常肝組織及鄰近器官的損害；植入125I粒子產(chǎn)生的輻射不受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響；④低劑量、持續(xù)輻射可改變腫瘤的免疫表型。

本研究肝內(nèi)病變疾病控制率86.3%；PVTT客觀反應(yīng)率70.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道的[11]肝內(nèi)病變疾病控制率86%、PVTT客觀反應(yīng)率78%相比，本研究顯示TACE-125I的治療療效尚可。由此可見(jiàn)，TACE-125I手術(shù)對(duì)HCC門(mén)脈癌栓有較為顯著的生存獲益。此外，125I粒子植入后4周總膽紅素水平上升，8周后未見(jiàn)明顯下降，原因之一125I粒子治療有可能影響了鄰近門(mén)靜脈的小膽管，導(dǎo)致膽紅素上升，第8周膽紅素未見(jiàn)明顯下降有可能是因腫瘤本身破壞了膽管所致。

目前行125I粒子植入治療PVTT最常采用的是經(jīng)皮穿刺超聲引導(dǎo)下125I粒子植入治療術(shù)。超聲引導(dǎo)下植入術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)：超聲可以非常清晰地顯示門(mén)靜脈癌栓的位置以及與周圍正常組織的分界；可清晰顯示針道及種植的125I粒子；可單點(diǎn)穿刺，扇形排布穿刺道，減少出血；實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察進(jìn)針的位置、深度；即刻觀察每一顆粒子的空間位置。但由于超聲波無(wú)法穿透金屬，產(chǎn)生聲影，因粒子偽影干擾圖像，造成圖像模糊，從而無(wú)法準(zhǔn)確辨別已植入粒子的門(mén)脈癌栓組織界限，導(dǎo)致某些部位漏種粒子而達(dá)不到應(yīng)有的處方劑量，從而不能最大幅度的輻射腫瘤組織，達(dá)到抑制腫瘤的目的。CT引導(dǎo)下的優(yōu)缺點(diǎn)：患者一周前行CT增強(qiáng)掃描，可非常清晰的顯示門(mén)脈癌栓的病變范圍，并通過(guò)膠片掃描法將圖像傳送到三維計(jì)劃系統(tǒng)，行125I 粒子植入治療計(jì)劃，計(jì)劃步驟包括勾畫(huà)臨床靶體積(CTV)、三維重建；通過(guò)治療計(jì)劃系統(tǒng)逆向計(jì)算腫瘤周邊匹配劑量(matched peripheral dose，MPD)下所需粒子的數(shù)和粒子的活度。但實(shí)際操作中無(wú)法做到增強(qiáng)CT掃描下行125I粒子植入術(shù)，一般都是在CT平掃下進(jìn)行，CT平掃時(shí)癌栓為低密度，但常與周邊正常的組織分界欠清，且為非實(shí)時(shí)引導(dǎo)，需反復(fù)掃描，增加醫(yī)患的X線輻射[12]。

對(duì)比兩種檢查的優(yōu)缺點(diǎn)，當(dāng)以超聲為首選?；颊咴诔曇龑?dǎo)下行125I粒子植入術(shù)后一般采用CT增強(qiáng)掃描及再通過(guò)CT掃描圖像進(jìn)行術(shù)后驗(yàn)證，雖然快捷方便，但是有可能驗(yàn)證的劑量并不準(zhǔn)確，因?yàn)樾g(shù)后X線、CT掃描通過(guò)高密度影判斷標(biāo)識(shí)粒子的位置是有難度的，而且較易出現(xiàn)人為標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤，對(duì)那些發(fā)生漂移的粒子更難以發(fā)現(xiàn)。125I粒子釋放的輻射是可被伽馬相機(jī)探測(cè)到的，SPECT-CT可準(zhǔn)確探測(cè)125I粒子周圍放射性濃聚。

近期研究已證實(shí)SPECT-CT可準(zhǔn)確探測(cè)125I粒子周圍放射性濃聚并量化，有望作為粒子植入術(shù)后劑量驗(yàn)證的新方法[13]。石洪成等[14]也對(duì)20例前列腺癌患者在粒子植入后1～30 d內(nèi)行全身掃描，再行粒子所在部位局部SPECT/CT檢查，得出結(jié)論：結(jié)合全身掃描，SPECT/CT可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)125I粒子的漂移。SPECT/CT優(yōu)勢(shì)在于克服了核醫(yī)學(xué)平面重疊影像的不足，避免了CT成像因密度和形態(tài)相近所導(dǎo)致的誤判，可指導(dǎo)CT掃描范圍。

本研究采用超聲引導(dǎo)下+粒子局部SPECT-CT融合圖像的方法，不僅發(fā)揮超聲的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也結(jié)合SPECT-CT的優(yōu)點(diǎn)，將術(shù)后圖像可視化，真實(shí)顯示靶區(qū)及周圍放射性核素濃聚范圍，準(zhǔn)確判別發(fā)生漂移粒子的位置，治療冷區(qū)，尤其有望將SPECT-CT融合圖像作為術(shù)后療效評(píng)估的一種檢測(cè)手段，也為病變區(qū)域提供可視化直觀圖像，避免病灶漏種粒子，為補(bǔ)種粒子也創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，同時(shí)便于觀察125I粒子術(shù)后是否存在漂移。

從收集病例的結(jié)果來(lái)看，CT檢出粒子漂移數(shù)目較比SPECT-CT的多，原因是CT圖像缺點(diǎn)：CT成像因密度和形態(tài)相近所導(dǎo)致的誤判；血管鈣化、高密度碘油、老年人盆腔內(nèi)小的靜脈石，肝臟內(nèi)膽管結(jié)石、腎小結(jié)石等干擾，易與粒子混淆而導(dǎo)致誤判。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]，影響粒子游走事件發(fā)生的因素有腫瘤回縮擠壓進(jìn)入門(mén)靜脈小分支所致，例如：肝門(mén)區(qū)腫瘤；直接注入靜脈，斜針插入，植入后的水腫的發(fā)生等。從本結(jié)果來(lái)看，粒子游走多發(fā)生于肝臟，分析原因可能由于斜針帶出或者靜脈回流所致。

SPECT-CT融合顯像[15-16]在粒子植入術(shù)后觀察粒子分布有明顯優(yōu)勢(shì)。SPECT-CT融合圖像可以很好的解決全身掃描、CT掃描待解決的問(wèn)題，一次掃描可以同時(shí)獲得SPECT及CT圖像。由于射線探測(cè)讓劑量可視化，易于理解，同時(shí)容易尋找到移位粒子的大致范圍。在此基礎(chǔ)上行局部的SPECT-CT融合顯像可以確定粒子解剖部位，獲得粒子具體分布情況，同時(shí)體外探測(cè)射線，檢測(cè)過(guò)程無(wú)需外加射線，對(duì)患者無(wú)損，因此降低檢測(cè)對(duì)患者身體傷害，只需一位技術(shù)人員即可，放射性濃聚圖像與CT圖像自動(dòng)融合，簡(jiǎn)單易行，通過(guò)后處理圖像融合得出125I粒子在體內(nèi)分布情況，總體上，CT檢出的粒子漂移多于SPECT-CT，部分是誤判導(dǎo)致，臨床上采用SPECT-CT融合顯像，取長(zhǎng)補(bǔ)短，能提供更準(zhǔn)確的影像診斷，從而為治療評(píng)估發(fā)揮積極作用?？傊?，SPECT-CT圖像既可以顯示粒子的物理特征，又可以顯示粒子的放射性分布，是判斷粒子漂移的“眼睛”。有研究已證實(shí)SPECT-CT可準(zhǔn)確探測(cè)125I粒子周圍放射性濃聚并量化，有望作為粒子植入術(shù)后劑量驗(yàn)證的新方法[17-20]。

綜上所述，TACE-125I 治療HCC合并PVTT是安全且可行的，可有效改善患者的預(yù)后。SPECT-CT融合顯像可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)125I粒子的漂移及具體情況，為粒子治療腫瘤提供了重要信息，值得臨床推廣使用。