鐘錦繡 李海峰 簡(jiǎn) 艷 周 琳 陳志軍

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)是HCC晚期嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為62.2%～90.2%[1]。據(jù)報(bào)道，大概有1/3 HCC患者一經(jīng)診斷就合并有PVTT[2]。PVTT會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的門靜脈高壓，后期加重肝臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致肝功能衰竭，肝性腦病、全身多處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，若不干預(yù)治療，患者平均生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[3]。目前治療肝癌合并PVTT的方式主要是TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)下125I植入術(shù)，但125I粒子漂移是粒子植入術(shù)后常見(jiàn)現(xiàn)象，而檢出125I粒子漂移及精確位置定位比較困難。本文回顧性觀察TACE-125I治療HCC伴有PVTT患者的療效，同時(shí)使用SPECT-CT評(píng)價(jià)125I粒子組織間植入術(shù)后粒子漂移情況，并利用SPECT-CT融合顯像進(jìn)行精確位置定位，對(duì)粒子漂移情況進(jìn)行斷層分析，探討SPECT-CT顯像評(píng)價(jià)125I粒子漂移的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2016年2月至2020年12月行超聲引導(dǎo)下穿刺治療肝臟惡性腫瘤77例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①非手術(shù)適應(yīng)證患者；②不能耐受手術(shù)治療及放、化療的患者；③拒絕手術(shù)、放療、化療的患者；④放療、化療后失敗的患者；手術(shù)后復(fù)發(fā)不能再次手術(shù)的患者；⑤無(wú)全身廣泛轉(zhuǎn)移的患者，或者有轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)積極治療得到有效控制的患者；⑥KPS(Kamofsky performance statu，KPS)評(píng)分大于60分，預(yù)期存活6個(gè)月；⑦術(shù)后2～30天有SPECT-CT顯像者；⑧所有患者同意并簽署知情同意書(shū)。禁忌證：①惡病質(zhì)；②不能耐受經(jīng)皮穿刺手術(shù)；③嚴(yán)重心肺功能不全；④重度上腔靜脈綜合征及廣泛側(cè)支循環(huán)形成。77例入組患者治療前后均完善血常規(guī)、心電圖、肝功能、凝血功能檢查、上腹部進(jìn)行CT平掃+增強(qiáng)掃描及MRI檢查。

初篩結(jié)果：77例伴有PVTT不可切除的HCC患者中，有26例因資料不全或沒(méi)有在我院隨訪而排除，一共收集51例患者，患者中男性47例，女性4例，年齡25～77歲，平均年齡：(50.68±1.46)歲。平均隨訪時(shí)間為7.2個(gè)月。

1.2 器材

計(jì)算機(jī)三維系統(tǒng)治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning systern，TPS)：北京航天科霖科技有限公司。18 G植入針，粒子槍，天津賽德生物技術(shù)有限公司；放射性125I粒子：半衰期59.4 d，活度1.48×107～2.96×107MBq/粒，北京原子高科公司；粒子植入防護(hù)設(shè)備包括鉛圍裙、鉛眼鏡、鉛圍脖、鉛手套等。 SPECT-CT儀Symbia T2，德國(guó)Siemens公司。

1.3 方法

1.3.1 TACE治療 用Seldingers法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至肝固有動(dòng)脈或其分支后造影觀察腫瘤染色情況。超選至腫瘤供應(yīng)血管后化療藥(絲裂霉素、5-FU、伊立替康、洛鉑、阿霉素等)，超液化碘油10～30 mL乳化后緩慢注入，均常規(guī)護(hù)肝、抗感染治療。

1.3.2125I粒子植入術(shù) 患者于術(shù)前3天行平掃+增強(qiáng)CT或MRI掃描，術(shù)前依照腫瘤位置、鄰近重要器官、大小等確定其合適體位，再用真空負(fù)壓墊將其固定。超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺51例肝臟惡性腫瘤，定位準(zhǔn)確順利，超聲確定穿刺針的進(jìn)針位置、方向、深度，避開(kāi)大血管及神經(jīng)(針道間隔0.5 cm)并行125I粒子植入術(shù)。術(shù)后行SPECT-CT顯像，并將CT圖像DICOM格式傳輸至TPS計(jì)劃系統(tǒng)，設(shè)定處方劑量為120 Gy，用軟件勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)體積(GTV)及毗鄰危及器官(OAR)，進(jìn)行劑量驗(yàn)證并進(jìn)行補(bǔ)種。

1.3.3 SPECT-CT掃描 采用德國(guó)SIEMENS SYMBIA T2雙探頭SPECT-CT儀，配低能通用型準(zhǔn)直器。將粒子植入病灶靜置于探頭視野中心，儀器自動(dòng)采集，采集能峰：35.5 KeV，窗寬：20%，全身掃描速度為10 cm/min；矩陣：128×128，采集速度：40秒/幀。行CT斷層掃描，掃描參數(shù)：電壓130 kV，螺距2，層厚5 mm掃描。最后利用SPECT-CT附臺(tái)的融合軟件，將SPECT斷層圖像和CT解剖圖像進(jìn)行融合。由2位醫(yī)師單獨(dú)分析全身掃描圖像和SPECT-CT圖像判斷漂移粒子。

1.3.4 療效評(píng)價(jià) 采用mRECIST評(píng)估近期療效[4]。根據(jù)CT掃描或MRI檢查，采用新系統(tǒng)[5]對(duì)PVTT反應(yīng)進(jìn)行分類，其分類如下：(1)完全反應(yīng)(CR)為PVTT消失并恢復(fù)門脈血流；(2)部分反應(yīng)(PR)為PVTT消失或最低橫截面區(qū)域血栓減少>30%，門靜脈血流改善；(3)疾病穩(wěn)定(SD)為血栓擴(kuò)展。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況

手術(shù)操作成功率100%。腫瘤共植入粒子 967枚(平均每例 19枚)。 植入后驗(yàn)證，125I 粒子實(shí)際 D90為 90～160 Gy(平均 136 Gy)(圖 1)。 51例患者中3例重復(fù)進(jìn)行了125I粒子植入，并有40例患者進(jìn)行了反復(fù)的TACE(范圍1～8次)。125I粒子植入后4周膽紅素水平上升，但8周時(shí)膽紅素水平仍較高(表1)。

圖1 肝癌并發(fā)肝左、右門靜脈支癌栓患者的125I植入情況及SPECT-CT 融合圖像

表1 TACE-125I組4周和8周后肝功能改變

2.2 臨床療效與隨訪情況

2.2.1 肝內(nèi)病變治療效果 肝內(nèi)病變CR 0例，PR 34例，SD 10例，PD 7例；肝內(nèi)病變疾病控制率86.3%。

2.2.2 PVTT反應(yīng) CR 0 例，PR 20例，SD 16例，PD 15例；客觀反應(yīng)率70.6%。

2.3 手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)

肝臟包膜下少量出血2例(3.9%)，粒子肝內(nèi)游走13例(25.5%)，肝區(qū)疼痛不適1 例(2.0%)，均無(wú)需特殊處理；1 例(2.0%)術(shù)后3 h 出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，給予對(duì)癥解熱處理。其余無(wú)氣胸、骨髓 抑制、大出血、膽汁漏、腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.4125I粒子植入后粒子漂移情況

所有患者均順利完成粒子植入，術(shù)中未發(fā)生重要臟器如危及血管及氣管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。51例患者均經(jīng)125I全身掃描、CT檢查、SPECT-CT檢查進(jìn)行比較。全身掃描可顯示不同形態(tài)放射性分布，但不能確認(rèn)粒子所在解剖位置，未明顯發(fā)現(xiàn)粒子漂移；CT圖像顯示，CT檢出粒子漂移數(shù)目25粒，其中5粒為誤判。SPECT-CT融合圖像顯示致密金屬高密度影的周圍存在放射性環(huán)繞，共計(jì)發(fā)現(xiàn)20粒漂移粒子，肝臟內(nèi)者17粒，位于肝門區(qū)1粒，位于右側(cè)肋間隙1粒，左側(cè)肝包膜下1粒。由圖2可見(jiàn)該位45歲女性患者的局部SPECT-CT顯示粒子游離至肝左葉及肝右后葉下段。

圖2 肝癌合并門脈矢狀部及橫部交界處癌栓患者局部SPECT-CT 融合圖像

3 討論

對(duì)于伴有PVTT的HCC患者治療指南規(guī)定是移植與治愈性切除的禁忌證，治療方案有限[6-7]；目前采取的治療方案有單獨(dú)使用TACE治療HCC伴PVTT患者，生存期低，有報(bào)道稱4.1個(gè)月[8]。TACE聯(lián)合125I粒子植入治療是治療PVTT的HCC患者可行且有效的方法[5]。放射性125I粒子組織間近距離治療是一種永久性粒子植入腫瘤內(nèi)照射治療方式，其原理是利用125I粒子輻射的射線對(duì)靶器官產(chǎn)生輻射，DNA分子鏈的單雙鏈斷裂，電離產(chǎn)生自由基，自由基與生物大分子作用殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤[9-10]。

臨床常用的外照射治療門脈癌栓往往因放射劑量限制而受到嚴(yán)格控制，與之不同的是，125I粒子持續(xù)低劑量照射，既能讓靶區(qū)腫瘤組織獲得較高有效吸收劑量，同時(shí)避免周圍正常組織損傷，且不良反應(yīng)較小，可取得良好的客觀療效。門脈癌栓內(nèi)放入放射性125I粒子有以下優(yōu)點(diǎn)：125I粒子持續(xù)低劑量發(fā)射γ射線，較長(zhǎng)的周期，可導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)可抑制內(nèi)膜增生；125I粒子所產(chǎn)生的輻射在短距離內(nèi)衰減，減少了對(duì)正常肝組織及鄰近器官的損害；植入125I粒子產(chǎn)生的輻射不受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響；④低劑量、持續(xù)輻射可改變腫瘤的免疫表型。

本研究肝內(nèi)病變疾病控制率86.3%；PVTT客觀反應(yīng)率70.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道的[11]肝內(nèi)病變疾病控制率86%、PVTT客觀反應(yīng)率78%相比，本研究顯示TACE-125I的治療療效尚可。由此可見(jiàn)，TACE-125I手術(shù)對(duì)HCC門脈癌栓有較為顯著的生存獲益。此外，125I粒子植入后4周總膽紅素水平上升，8周后未見(jiàn)明顯下降，原因之一125I粒子治療有可能影響了鄰近門靜脈的小膽管，導(dǎo)致膽紅素上升，第8周膽紅素未見(jiàn)明顯下降有可能是因腫瘤本身破壞了膽管所致。

目前行125I粒子植入治療PVTT最常采用的是經(jīng)皮穿刺超聲引導(dǎo)下125I粒子植入治療術(shù)。超聲引導(dǎo)下植入術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)：超聲可以非常清晰地顯示門靜脈癌栓的位置以及與周圍正常組織的分界；可清晰顯示針道及種植的125I粒子；可單點(diǎn)穿刺，扇形排布穿刺道，減少出血；實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察進(jìn)針的位置、深度；即刻觀察每一顆粒子的空間位置。但由于超聲波無(wú)法穿透金屬，產(chǎn)生聲影，因粒子偽影干擾圖像，造成圖像模糊，從而無(wú)法準(zhǔn)確辨別已植入粒子的門脈癌栓組織界限，導(dǎo)致某些部位漏種粒子而達(dá)不到應(yīng)有的處方劑量，從而不能最大幅度的輻射腫瘤組織，達(dá)到抑制腫瘤的目的。CT引導(dǎo)下的優(yōu)缺點(diǎn)：患者一周前行CT增強(qiáng)掃描，可非常清晰的顯示門脈癌栓的病變范圍，并通過(guò)膠片掃描法將圖像傳送到三維計(jì)劃系統(tǒng)，行125I 粒子植入治療計(jì)劃，計(jì)劃步驟包括勾畫(huà)臨床靶體積(CTV)、三維重建；通過(guò)治療計(jì)劃系統(tǒng)逆向計(jì)算腫瘤周邊匹配劑量(matched peripheral dose，MPD)下所需粒子的數(shù)和粒子的活度。但實(shí)際操作中無(wú)法做到增強(qiáng)CT掃描下行125I粒子植入術(shù)，一般都是在CT平掃下進(jìn)行，CT平掃時(shí)癌栓為低密度，但常與周邊正常的組織分界欠清，且為非實(shí)時(shí)引導(dǎo)，需反復(fù)掃描，增加醫(yī)患的X線輻射[12]。

對(duì)比兩種檢查的優(yōu)缺點(diǎn)，當(dāng)以超聲為首選。患者在超聲引導(dǎo)下行125I粒子植入術(shù)后一般采用CT增強(qiáng)掃描及再通過(guò)CT掃描圖像進(jìn)行術(shù)后驗(yàn)證，雖然快捷方便，但是有可能驗(yàn)證的劑量并不準(zhǔn)確，因?yàn)樾g(shù)后X線、CT掃描通過(guò)高密度影判斷標(biāo)識(shí)粒子的位置是有難度的，而且較易出現(xiàn)人為標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤，對(duì)那些發(fā)生漂移的粒子更難以發(fā)現(xiàn)。125I粒子釋放的輻射是可被伽馬相機(jī)探測(cè)到的，SPECT-CT可準(zhǔn)確探測(cè)125I粒子周圍放射性濃聚。

近期研究已證實(shí)SPECT-CT可準(zhǔn)確探測(cè)125I粒子周圍放射性濃聚并量化，有望作為粒子植入術(shù)后劑量驗(yàn)證的新方法[13]。石洪成等[14]也對(duì)20例前列腺癌患者在粒子植入后1～30 d內(nèi)行全身掃描，再行粒子所在部位局部SPECT/CT檢查，得出結(jié)論：結(jié)合全身掃描，SPECT/CT可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)125I粒子的漂移。SPECT/CT優(yōu)勢(shì)在于克服了核醫(yī)學(xué)平面重疊影像的不足，避免了CT成像因密度和形態(tài)相近所導(dǎo)致的誤判，可指導(dǎo)CT掃描范圍。

本研究采用超聲引導(dǎo)下+粒子局部SPECT-CT融合圖像的方法，不僅發(fā)揮超聲的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也結(jié)合SPECT-CT的優(yōu)點(diǎn)，將術(shù)后圖像可視化，真實(shí)顯示靶區(qū)及周圍放射性核素濃聚范圍，準(zhǔn)確判別發(fā)生漂移粒子的位置，治療冷區(qū)，尤其有望將SPECT-CT融合圖像作為術(shù)后療效評(píng)估的一種檢測(cè)手段，也為病變區(qū)域提供可視化直觀圖像，避免病灶漏種粒子，為補(bǔ)種粒子也創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，同時(shí)便于觀察125I粒子術(shù)后是否存在漂移。

從收集病例的結(jié)果來(lái)看，CT檢出粒子漂移數(shù)目較比SPECT-CT的多，原因是CT圖像缺點(diǎn)：CT成像因密度和形態(tài)相近所導(dǎo)致的誤判；血管鈣化、高密度碘油、老年人盆腔內(nèi)小的靜脈石，肝臟內(nèi)膽管結(jié)石、腎小結(jié)石等干擾，易與粒子混淆而導(dǎo)致誤判。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]，影響粒子游走事件發(fā)生的因素有腫瘤回縮擠壓進(jìn)入門靜脈小分支所致，例如：肝門區(qū)腫瘤；直接注入靜脈，斜針插入，植入后的水腫的發(fā)生等。從本結(jié)果來(lái)看，粒子游走多發(fā)生于肝臟，分析原因可能由于斜針帶出或者靜脈回流所致。

SPECT-CT融合顯像[15-16]在粒子植入術(shù)后觀察粒子分布有明顯優(yōu)勢(shì)。SPECT-CT融合圖像可以很好的解決全身掃描、CT掃描待解決的問(wèn)題，一次掃描可以同時(shí)獲得SPECT及CT圖像。由于射線探測(cè)讓劑量可視化，易于理解，同時(shí)容易尋找到移位粒子的大致范圍。在此基礎(chǔ)上行局部的SPECT-CT融合顯像可以確定粒子解剖部位，獲得粒子具體分布情況，同時(shí)體外探測(cè)射線，檢測(cè)過(guò)程無(wú)需外加射線，對(duì)患者無(wú)損，因此降低檢測(cè)對(duì)患者身體傷害，只需一位技術(shù)人員即可，放射性濃聚圖像與CT圖像自動(dòng)融合，簡(jiǎn)單易行，通過(guò)后處理圖像融合得出125I粒子在體內(nèi)分布情況，總體上，CT檢出的粒子漂移多于SPECT-CT，部分是誤判導(dǎo)致，臨床上采用SPECT-CT融合顯像，取長(zhǎng)補(bǔ)短，能提供更準(zhǔn)確的影像診斷，從而為治療評(píng)估發(fā)揮積極作用?？傊琒PECT-CT圖像既可以顯示粒子的物理特征，又可以顯示粒子的放射性分布，是判斷粒子漂移的“眼睛”。有研究已證實(shí)SPECT-CT可準(zhǔn)確探測(cè)125I粒子周圍放射性濃聚并量化，有望作為粒子植入術(shù)后劑量驗(yàn)證的新方法[17-20]。

綜上所述，TACE-125I 治療HCC合并PVTT是安全且可行的，可有效改善患者的預(yù)后。SPECT-CT融合顯像可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)125I粒子的漂移及具體情況，為粒子治療腫瘤提供了重要信息，值得臨床推廣使用。