解婷婷 樊 曉

近年來女性承受的社會壓力增加，生存環(huán)境的改變使得乳腺癌的臨床發(fā)病率不斷增加，乳腺癌也成為女性惡性腫瘤中發(fā)病較高的疾病[1]。既往臨床研究顯示，人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性乳腺癌患者約占乳腺癌患者總數(shù)的30%，通常發(fā)生于乳腺癌中晚期，其惡性程度高、侵襲性強，對該類疾病需要進行針對性治療[2]。目前研究指出對于HER-2陽性乳腺癌患者需采用曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑(PCH)方案，而白蛋白結合型紫杉醇在臨床的普及可逐漸代替PCH方案中傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇[3]。乳腺癌屬于激素依賴型的惡性腫瘤，其生長、調(diào)節(jié)均依賴于體內(nèi)的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)，因而這兩種指標的表達可能對乳腺癌的化療療效產(chǎn)生一定影響[4]。本研究選取近年來我院接受治療的患者作為研究對象，探討改良PCH方案用于HER-2陽性乳腺癌后的療效及其與ER、PR水平的關系，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 基礎資料

選取2018年3月到2020年3月來我院接受治療的100例HER-2陽性乳腺癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其隨機分為改良PCH組和對照組，每組50例，其中改良PCH組：年齡36～59歲，平均(47.28±5.34)歲；腫瘤直徑2～8cm，平均(4.64±1.18)cm；腫瘤類型包括小葉癌17例，浸潤性導管癌33例；TNM分期[5]包括Ⅱ期24例，Ⅲ期26例；對照組：年齡37～58歲，平均(48.31±5.28)歲；腫瘤直徑2～8cm，平均(4.51±1.21)cm；腫瘤類型包括小葉癌15例，浸潤性導管癌35例；TNM分期包括Ⅱ期22例，Ⅲ期28例；比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，本研究經(jīng)我院倫理委員會審核并批準實行。

1.2 納入標準

①參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]有關標準，所有患者均被確診為乳腺癌，且病理組織學證實為HER-2陽性；②年齡36～59歲；③美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分[7]<2分且TNM分期Ⅱ～Ⅲ期；④患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①預計生存期>3個月；②心、肝、腎功能經(jīng)檢查存在明顯異常；③合并其它類型腫瘤或腫瘤已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；④雙側(cè)乳腺癌患者或因其它原因不能耐受化療；⑤參與研究前已接受其它類型治療，或因為精神疾病無法配合治療。

1.4 方法

(1)改良PCH組：采用改良PCH方案對患者進行治療，分被于開始治療后的第1、8、15d采用100 mg/m2白蛋白結合型紫杉醇(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20183044)靜脈注射+卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028)AUC-2靜脈注射，21 d為1個周期；化療6個周期后可評價療效，期間持續(xù)采用曲妥珠(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J201600033)單抗治療，首次負荷劑量為4 mg/kg，維持劑量2 mg/kg，每周1次。(2)對照組：采用常規(guī)PCH方案，分別于開始治療后的1、8、15 d采用80 mg/m2紫杉醇(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20059962)靜脈注射+卡鉑AUC-2靜脈注射，28 d為1個周期；化療6個周期后可評價療效，期間持續(xù)采用曲妥珠單抗治療，用量與改良PCH組相同。

1.5 觀察指標

(1)療效評價：參照WHO實體瘤療效評價標準[8]，分別于治療6個周期后對兩組臨床療效進行評價；分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)病理學檢測：分別于化療前后通過穿刺獲取活檢標本，采用40g/L甲醛溶液進行固定，通過石蠟包埋后切成厚度約3μm的切片，采用免疫組化法對組織中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER-2)水平，比較兩組患者化療前及化療6個周期后的ER、PR、HER-2水平。(3)不良反應：比較兩組化療期間不良反應發(fā)生情況。(4)不同療效ER、PR、HER-2水平：將改良PCH組按照療效不同分為CR、PR、SD、PD四組，比較各組間ER、PR、HER-2水平。(5)生存時間隨訪：在兩組患者結束化療治療后分別對其進行為期1年的隨訪，每2個月對患者進行一次實地，同時采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組療效情況評價

改良PCH組化療后ORR為78.00%，顯著高于對照組(58.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效情況評價(例，%)

2.2 化療前后病灶組織ER、PR、HER-2水平變化比較

改良PCH組化療后ER、PR水平顯著高于化療前及對照組，HER-2水平顯著低于化療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 化療前后病灶組織ER、PR、HER-2水平變化比較

2.3 兩組化療期間不良反應情況比較

改良PCH組不良反應總發(fā)生率為34.00%，與對照組(42.00%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.679,P=0.410)，見表3。

表3 兩組化療期間不良反應情況比較(例，%)

2.4 改良PCH組不同療效患者化療前ER、PR、HER-2水平比較

不同療效患者ER、PR水平：CR組>PR組>SD組、PD組，HER-2水平：CR組

表4 改良PCH組不同療效患者化療前ER、PR、HER-2水平比較

2.5 兩組化療后1年內(nèi)生存情況分析

對所有患者實行為期1年的生存情況隨訪，改良PCH組1年內(nèi)無失訪，死亡7例，生存率為86.00%(43/50)；對照組1年內(nèi)無失訪，死亡16例，生存率為68.00%(34/50)；兩組患者化療后1年內(nèi)隨訪生存情況采取Log-Rank檢驗，改良PCH組生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Log-Rank=4.779，P=0.029)，見圖1。

圖1 兩組化療后1年內(nèi)生存情況分析

3 討論

目前，對于晚期年輕乳腺癌患者治療策略為新輔助治療后綜合決策模式，可先通過新輔助方案進行化療，降低腫瘤臨床分期，從而提高未來乳腺癌手術切除成功率及保乳機會[9]。PCH方案作為臨床常用的治療HER-2陽性乳腺癌的化療手段，有良好效果，但傳統(tǒng)的紫杉醇類藥物極難溶于水，需以無水乙醇或蓖麻油作為溶劑進行靜脈注射，影響臨床療效，且可能增加患者藥物反應[10]。白蛋白結合型紫杉醇，采用納米技術制成，不需要額外使用溶劑，避免了溶劑所增加的額外反應，因而可用來替代PCH方案中的溶劑型紫杉醇[11]。

本研究結果顯示，改良PCH組化療后ORR為78.00%顯著高于對照組58.00%，提示改良PCH方案治療HER-2陽性乳腺癌具有更高的臨床療效?？ㄣK作為第二代鉑類化合物，其生化物征與順鉑相似，但與順鉑相比其神經(jīng)毒性、腎毒性明顯更低，作為一種廣譜抗腫瘤藥物，它能與DNA結合，形成交叉鍵，破壞DNA功能，使其不能再復制合成，進而對生長各期的腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用。曲妥珠單抗作為一種針對HER-2陽性的單克隆抗體，可通過將自己附著于HER-2來阻止人體表皮生長因子在HER-2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，同時刺激自身免疫細胞來摧毀癌細胞，臨床上通常將其與紫杉醇進行聯(lián)合治療[12]。紫杉醇是從植物紫杉樹的樹皮中提取的一種紫杉烷類化合物，自上世紀90年代開始便大量應用于臨床惡性腫瘤的臨床化療，可通過誘導和促進細胞周期中微管蛋白的聚合，促進其維持穩(wěn)定，可抑制細胞有絲分裂中紡錘體和紡錘絲的形成，導致有絲分裂的異常停止，誘導細胞凋亡從而發(fā)揮其抗腫瘤作用，但傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇選擇性較差，靶向作用更弱[13]。白蛋白結合型紫杉醇以人體內(nèi)固有的溶脂性白蛋白為載體，無需溶劑的靶向藥物，可直接經(jīng)胞吞轉(zhuǎn)運運輸，更快速地穿過內(nèi)皮細胞層，表現(xiàn)出強大的組織穿透力，也因為其更強的靶向性，改良PCH方案治療HER-2陽性乳腺癌擁有更好的抑瘤效果[14]。

改良PCH組化療后ER、PR水平顯著高于化療前及對照組，HER-2水平顯著低于化療前及對照組，提示改良PCH方案治療HER-2陽性乳腺癌對于改善ER、PR、HER-2水平擁有更良好的效果。原癌基因的異?；钴S可誘導細胞表面受體增多，從而引起細胞癌變。改良PCH方案中白蛋白結合型紫杉醇的使用使得其可以以藥物為載體做成納米微粒，改變體內(nèi)吞噬細胞對于藥物的吞噬能力，延長藥物在血液中的存在時間，通過獨特的白蛋白結合轉(zhuǎn)運同理與富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的結合提高局部藥物濃度，增加療效，而腫瘤細胞的減滅使得患者內(nèi)分泌水平可以得到改善，從而改善ER、PR等指標的表達[15]。

改良PCH組不良反應總發(fā)生率為34.00%，與對照組42.00%比較無明顯差異，提示改良PCH不會增加傳統(tǒng)PCH方案引起的不良反應。溶劑型紫杉醇藥物轉(zhuǎn)運效率低，組織利用率低，聚氧乙烯蓖麻油的存在可引起過敏、腎毒性、神經(jīng)毒性等，引起不良反應，而白蛋白結合型紫杉醇可將藥物濃度靶向聚集于腫瘤細胞，使得其具有更高的腫瘤選擇性，減少正常組織中的藥物暴露，從而不會明顯增加紫杉醇引起的藥物毒性[16]。

比較不同療效患者ER、PR水平CR組>PR組>SD組、PD組，比較不同療效患者HER-2水平CR組

綜上，改良PCH方案用于HER-2陽性乳腺癌可明顯提高其臨床療效，改善患者體內(nèi)ER、PR、HER-2分泌，延長患者生存時間，且其療效可能受患者化療前ER、PR、HER-2影響。