馮會(huì)方 肖彩霞 顏立坤

小細(xì)胞肺癌是一種增殖比率高、倍增速度快、轉(zhuǎn)移早及生存時(shí)間顯著縮短的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤， 2年內(nèi)存活率在5.20%～19.50%、5年內(nèi)存活率僅為7%，因此需引起臨床足夠關(guān)注[1-2]。查閱近三年文獻(xiàn)資料，有關(guān)小細(xì)胞肺癌的研究主要涉及發(fā)病機(jī)制、早期診斷、手術(shù)及輔助放化療方面且已具有突破性進(jìn)展，使得小細(xì)胞肺癌患者臨床獲益頗多[3-4]。但隨著小細(xì)胞肺癌群體數(shù)量增加及疾病關(guān)注度升高，小細(xì)胞肺癌副腫瘤綜合征日益進(jìn)入臨床視野，并認(rèn)為副腫瘤綜合癥的出現(xiàn)屬于肺癌的非轉(zhuǎn)移性肺外表現(xiàn)，與腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生的激素、抗原、酶或代謝產(chǎn)物致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡而誘發(fā)多系統(tǒng)、多臟器功能異常有關(guān)[5-6]；其中神經(jīng)系統(tǒng)是小細(xì)胞肺癌最常累及的系統(tǒng)且作用范圍廣泛、臨床表現(xiàn)尤為復(fù)雜，常涉及周?chē)窠?jīng)、肌肉、脊髓或是腦部等，因此不同程度增加了臨床診治難度且預(yù)后往往不佳[7-8]。目前對(duì)于小細(xì)胞肺癌合并神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥的治療并無(wú)特效措施，仍以切除原發(fā)性腫瘤，輔助全身化療等非手術(shù)干預(yù)以及結(jié)合對(duì)癥處理等方案為主，并配合一定劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑、維生素類(lèi)藥物和血漿置換等進(jìn)行干預(yù)；上述方法雖然能在一定程度上緩解副腫瘤綜合癥，但并不能實(shí)現(xiàn)較為理想的治療目標(biāo)[9]。近年來(lái)研究顯示大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊療法具有強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)且能提高機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)、減輕組織細(xì)胞水腫、有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)等優(yōu)勢(shì)，因此常被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)損傷等疾病治療中且收效滿(mǎn)意[10]。本研究根據(jù)小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥發(fā)病特點(diǎn)、機(jī)制等原理，嘗試運(yùn)用大劑量甲基潑尼松沖擊療法輔助治療小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥，以期初步評(píng)價(jià)其治療作用，進(jìn)一步提高治療效果、改善病情，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究結(jié)合本地區(qū)及科室實(shí)際情況且在保證整體抽樣準(zhǔn)確性及完整性的前提下，根據(jù)Poisson(泊松分布)、采用整體隨機(jī)抽樣法，最終納入本地區(qū)62例小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥患者作為觀(guān)察樣本量。男性39例、女性23例，年齡42～68歲、平均(56.00±2.00)歲，均以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀就診，病程1～6個(gè)月、平均(3.50±1.00)個(gè)月。亞型分布：Lambert-Eaton綜合征30例、感覺(jué)神經(jīng)元神經(jīng)病21例、亞急性小腦變性9例，多部位受累2例。副腫瘤抗體檢測(cè)：抗神經(jīng)元抗體(抗-Hu抗體)陽(yáng)性25例。研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，將納入樣本隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組(各31例)。對(duì)比兩組納入樣本臨床資料，其均衡性強(qiáng)(P>0.05)，因此具有一定可比性，見(jiàn)表1。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)要求且告知觀(guān)察對(duì)象有關(guān)本研究的目的、意義且均自愿參加。

表1 兩組納入樣本臨床資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥診斷符合《神經(jīng)病學(xué)》[11]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。②經(jīng)活檢或手術(shù)病理組織學(xué)明確為小細(xì)胞肺癌。③初次接受丙種球蛋白及大劑量甲基潑尼松沖擊干預(yù)且為小細(xì)胞肺癌放化療間歇期進(jìn)行。④卡氏體力評(píng)分(Karmofsky，KPS)≥60分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①精神疾病、認(rèn)知障礙等無(wú)法進(jìn)行有效研究。②既往存在中樞、外周神經(jīng)病變史和精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)使用史。③合并其他組織來(lái)源的惡性腫瘤且臟器功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙、免疫缺陷性疾病。④因其他原因難以界定的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。⑤對(duì)免疫抑制劑不耐受。⑥研究期間病情變化或改變治療方案。

1.3 方法

兩組患者在確診小細(xì)胞肺癌后，均針對(duì)小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了相關(guān)治療，包括手術(shù)切除腫瘤及化療；對(duì)照組同時(shí)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥，連續(xù)靜脈注射丙種球蛋白(山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004，規(guī)格2.5g/瓶)0.4 g/(kg·d)共計(jì)5天；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合甲基潑尼松沖擊療法，即15～20 mg/(kg·d)甲基潑尼松(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準(zhǔn)文號(hào)H20130301，規(guī)格40 mg/支)+0.9%氯化鈉注射液緩慢靜脈滴注，第3天減半，至60 mg時(shí)改為潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格5mg/片)口服直至減量停藥。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察和比較兩組樣本治療前(T0)、治療1個(gè)月(T1)及治療結(jié)束后7天(T2)血清抗-Hu抗體、抗普肯野細(xì)胞抗體(抗-Yo抗體)、抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體(抗-Ri抗體)水平和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NHISS)、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分(ADL)及T細(xì)胞亞群、活化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平。

血液標(biāo)本來(lái)源與采集：分別于T0、T1及T2次日清晨空腹抽取兩組樣本外周靜脈血液10～15 ml，并分別置于兩個(gè)真空抗凝采血管內(nèi)作為相應(yīng)檢測(cè)標(biāo)本；采用安徽中科佳科學(xué)儀器有限公司提供的KDC-2046型離心機(jī)以1500 r/min速度離心5 min，分離血清與血漿即刻檢測(cè)。其中血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平檢測(cè)：采用雙抗體夾心-酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)進(jìn)行定量測(cè)定，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供。T細(xì)胞亞群、活化及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平檢測(cè)：應(yīng)用BD公司提供的FACS Calibur流式細(xì)胞儀測(cè)定，并經(jīng)Cellquest軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)相關(guān)分析。

1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

NHISS評(píng)分[12]：含有意識(shí)情況(包括意識(shí)水平0～3分、意識(shí)水平提問(wèn)0～2分、意識(shí)水平指令0～2分)、凝視(0～2分)、視野(0～3分)、面肌功能(0～3分)、上肢運(yùn)動(dòng)(0～9分)、下肢運(yùn)動(dòng)(0～9分)、共濟(jì)失調(diào)(0～2分)、感覺(jué)(0～2分)、言語(yǔ)(0～3分)、構(gòu)音障礙(0～3分)、忽視癥(0～2分)、遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)功能(0～2分)12個(gè)條目；評(píng)分越高說(shuō)明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，其中正?；蚧菊＃?～1分，輕度神經(jīng)功能缺損2～4分、中度缺損5～15分、中-重度缺損16～20分、重度缺損21～42分。

ADL評(píng)分[13]：參考Barthel指數(shù)評(píng)定，包括進(jìn)餐、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、入廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走45米、上下樓梯，分別按照獨(dú)立、部分獨(dú)立或需要部分幫助、需極大幫助和完全依賴(lài)分別賦值，共計(jì)四個(gè)依賴(lài)程度，其中輕度依賴(lài)：75～95分、中度依賴(lài)：50～74分，重度依賴(lài)：25～49分，完全依賴(lài)：0～24分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組樣本治療前后血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平比較

T0時(shí)，兩組樣本血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨著治療進(jìn)展(T0-T1-T2)，兩組樣本血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且在T1、T2各時(shí)刻，觀(guān)察組樣本血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組樣本治療前后血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平比較

2.2 兩組樣本治療前后NHISS、ADL水平比較

T0時(shí)，兩組樣本NHISS、ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨著治療進(jìn)展(T0-T1-T2)，兩組樣本NHISS評(píng)分逐漸下降、ADL評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且在T1、T2各時(shí)刻，觀(guān)察組樣本NHISS評(píng)分低于對(duì)照組、ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組樣本治療前后NHISS、ADL水平比較分)

2.3 兩組樣本治療前后T細(xì)胞亞群、活化及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平比較

T0時(shí)，兩組樣本CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、總活化T細(xì)胞、活化CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1較T0時(shí)，兩組樣本CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平升高，總活化T細(xì)胞、活化CD4+T細(xì)胞水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T1時(shí)，觀(guān)察組樣本CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平高于對(duì)照組，總活化T細(xì)胞、活化CD4+T細(xì)胞水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組樣本治療前后T細(xì)胞亞群、活化及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平比較

3 討論

研究顯示副腫瘤綜合癥作為一種自身免疫性疾病，可因腫瘤所表達(dá)的腫瘤抗原和神經(jīng)元蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)而能引起多肽、蛋白質(zhì)或其前體等具有生物活性物質(zhì)產(chǎn)生，繼而促使癌性神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生，最終誘發(fā)神經(jīng)病變，造成相應(yīng)神經(jīng)功能缺損(常累及外周、中樞神經(jīng)、肌肉)[14-15]。因此對(duì)于小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥而言，腫瘤組織的異位表達(dá)神經(jīng)抗原可引起機(jī)體產(chǎn)生相關(guān)抗體(臨床常在此類(lèi)患者血清及腦脊液中檢測(cè)出較高滴度的抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體3種抗神經(jīng)抗體，而上述3種抗體已被視為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥的常見(jiàn)生物學(xué)標(biāo)記物)[16]，其過(guò)程又常常涉及機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫(其中細(xì)胞免疫由T細(xì)胞介導(dǎo)，CD4+T細(xì)胞能促進(jìn)B細(xì)胞、T細(xì)胞增殖與分化、協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞間的相互作用，CD8+T細(xì)胞則參與抗腫瘤等免疫反應(yīng)且能抑制免疫應(yīng)答活化，而總活化T細(xì)胞和活化性CD4+T水平能評(píng)定T細(xì)胞活化狀態(tài)；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可對(duì)T細(xì)胞活化與增殖活動(dòng)產(chǎn)生抑制效應(yīng)且其水平下降能誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤特異性抗原的免疫反應(yīng)[17])，最終使之機(jī)體免疫反應(yīng)呈現(xiàn)異常表達(dá)狀態(tài)[18]；例如活化T細(xì)胞及其細(xì)胞因子能對(duì)正常神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生不正常的自身免疫應(yīng)答反應(yīng)等，說(shuō)明小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥患者存在著嚴(yán)重的免疫失衡狀態(tài)；總之，抗神經(jīng)抗體及T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制中具有重要臨床價(jià)值，而加強(qiáng)其水平監(jiān)控利于提高腫瘤細(xì)胞早期檢測(cè)率以及做出病情監(jiān)測(cè)、評(píng)定，繼而為臨床早期治療提供相關(guān)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，采用甲基潑尼松沖擊療法能有效抑制血清抗-Hu抗體、抗-Yo抗體、抗-Ri抗體水平和總活化T細(xì)胞、活化CD4+T細(xì)胞水平，提高CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平，且效果顯著，說(shuō)明該方法能有效糾正小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥患者機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)，對(duì)改善病情具有積極作用。同時(shí)NHISS、ADL評(píng)分變化也再次印證和肯定了甲基潑尼松沖擊療法在小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥治療中具有良好的使用價(jià)值，能顯著促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)，因此是一種有效的治療方法。與以下機(jī)制不無(wú)關(guān)系，例如甲基潑尼松作為一種人工合成的中效類(lèi)糖皮質(zhì)激素，屬于甾體激素；研究表明在正常生理情況下，糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)、脂肪等生物合成與代謝作用，對(duì)細(xì)胞功能正常發(fā)揮具有積極促進(jìn)作用[19]；而當(dāng)糖皮質(zhì)激素達(dá)到一定藥理濃度時(shí)，除上述作用外，同時(shí)還存在著強(qiáng)大的抗炎、抗腫瘤、抑制免疫反應(yīng)等效應(yīng)，因此被廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病、免疫性疾病治療中且收效滿(mǎn)意。例如甲基潑尼松可通過(guò)與T淋巴細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)受體解密結(jié)合而能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能等且能經(jīng)過(guò)對(duì)樹(shù)突細(xì)胞活性的抑制效應(yīng)或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為“致耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞”而影響樹(shù)突狀細(xì)胞捕捉、處理、呈遞抗原功能，形成T細(xì)胞的低反應(yīng)水平，繼而調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫狀態(tài)[20]；并且大劑量的甲基潑尼松沖擊可使患者血藥濃度快速升高，有助于實(shí)現(xiàn)高強(qiáng)度的非特異性免疫抑制效應(yīng)且能清除自由基、抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)而能增加神經(jīng)元細(xì)胞興奮性，繼而利于促進(jìn)受損神經(jīng)功能的快速恢復(fù)[21]。

綜上所述，甲基潑尼松沖擊療法在小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥治療中應(yīng)用效果滿(mǎn)意，能有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫狀態(tài)，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不失為一種行之有效的治療方案；但本研究并未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)活動(dòng)，導(dǎo)致研究結(jié)論具有一定局限性，因此延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間并對(duì)遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評(píng)定，有助于夯實(shí)本結(jié)論，為其臨床使用提供更有價(jià)值的參考依據(jù)。