丁英龍，秦瓊，謝誠(chéng)，薛領(lǐng)，周玲*（. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟大血管外科，江蘇 蘇州 5006；. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 5006）

圍術(shù)期出現(xiàn)血小板減少，可增加缺血和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，心臟手術(shù)后患者血小板減少發(fā)病率較其他手術(shù)或內(nèi)科疾病高。在引起圍術(shù)期血小板減少的原因中，除免疫因素導(dǎo)致的血小板破壞外，還存在與治療相關(guān)的藥物因素、心肺轉(zhuǎn)流（cardio pulmonary bypass，CPB）以及進(jìn)行主動(dòng)脈球囊反搏儀（intra-aortic balloon pump，IABP）置入等，圍術(shù)期血小板減少的治療也有其特殊性[1]。其中，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin Induced thrombocytopenia，HIT）是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的，由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，以血小板減少、伴或不伴血栓形成為主要臨床表現(xiàn)[2-3]。因此，早期診斷術(shù)后HIT、積極干預(yù)可減少并發(fā)癥的發(fā)生。

近年來，隨著低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）在臨床上廣泛使用，HIT 伴血栓形成的病例也逐年增加，相關(guān)病死率高達(dá)5%～10%[4]。HIT 的實(shí)驗(yàn)室診斷是基于免疫測(cè)定法檢測(cè)HITab 的存在，并證明該抗體在功能測(cè)試中誘導(dǎo)血小板聚集。對(duì)于HIT 伴血栓形成患者，一方面血小板計(jì)數(shù)較低，出血風(fēng)險(xiǎn)較高；另一方面處于高凝高血栓風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，需要積極抗凝，預(yù)防血栓形成，給臨床帶來極大診療困擾，也給藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作增加了難度。市場(chǎng)上非肝素抗凝劑種類繁多且臨床適用階段不同，并無規(guī)范診療策略?，F(xiàn)有研究已涉及新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）、血漿置換及免疫抑制治療，具體方法的選擇需基于多學(xué)科的共同評(píng)估[5]。筆者通過在院內(nèi)對(duì)HIT 患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在HIT 患者治療中的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以進(jìn)一步提高藥物治療的安全性和有效性。

1 HIT 患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及實(shí)例

1.1 腫瘤患者圍術(shù)期藥學(xué)監(jiān)護(hù)

因惡性腫瘤接受大手術(shù)的患者在住院期間給予肝素類藥物預(yù)防性抗凝，是臨床上公認(rèn)的治療方案，治療腫瘤相關(guān)深靜脈血栓多使用普通肝素（UFH）、LMWH 或磺達(dá)肝癸鈉。LMWH 用于惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的初期治療，療程至少6 個(gè)月[6]。臨床上一旦確診或高度疑似HIT應(yīng)立即停用肝素并使用非肝素抗凝劑替代抗凝治療，初始治療階段主要使用達(dá)肝癸鈉替代抗凝治療[5，7]。因此，在對(duì)HIT 伴血栓形成腫瘤患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程中，臨床藥師應(yīng)關(guān)注肝素治療的適度應(yīng)用，監(jiān)護(hù)HIT 發(fā)生的同時(shí)，防止血栓形成的發(fā)生和加重。

監(jiān)護(hù)實(shí)例1：患者，女性，72 歲，身高156 cm，體質(zhì)量49 kg，主因體檢發(fā)現(xiàn)右上肺占位3個(gè)月余入院。入院后，在全麻下行胸腔鏡下肺腫瘤切除術(shù)（右上），術(shù)中快速病理提示右上肺腺癌。術(shù)后第3日，血小板計(jì)數(shù)為 172×109·L－1。術(shù)后第4日，患者如廁時(shí)突發(fā)暈倒。增強(qiáng)CT示：肺動(dòng)脈栓塞；右側(cè)胸腔積液。右肺動(dòng)脈下支分別行尿激酶0.9%氯化鈉注射液（尿激酶用量10 萬單位）灌注消融，血管通暢度較前明顯改善?；颊咭虿∏槲Ｖ?，出現(xiàn)少尿，尿量＜20 mL·h－1↓，查生化提示肝腎功能急性損傷?？紤]肺循環(huán)障礙引發(fā)的急性心源性肝腎臟器損傷，患者病情危重，轉(zhuǎn)至ICU，行連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。同時(shí)，予那屈肝素鈣注射液 4100 AxaIU sc q12 h。術(shù)后第5日，患者血小板開始減少，血小板計(jì)數(shù)谷值為 34×109·L－1↓。術(shù)后第6日，免疫全套檢查結(jié)果提示，IgG 抗體檢測(cè)陰性，排除HITⅡ型，考慮該患者為多種混雜因素情況下的血小板減少?；颊?Ts 評(píng)分[5]得5 分，為中度HIT 可能性?？紤]本院藥品可及性，藥師建議行CRRT時(shí)停用肝素，使用枸櫞酸鈉體外抗凝；考慮患者重度腎功能不全，停用那屈肝素鈣，更換為依諾肝素注射液0.4 mL sc qd。術(shù)后第14日，患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常為112×l09·L－1。

1.2 PCI 患者圍術(shù)期藥學(xué)監(jiān)護(hù)

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI） 的不斷推廣以及IABP 的廣泛應(yīng)用，圍術(shù)期給予肝素或低分子肝素以及抗栓治療引發(fā)的HIT 發(fā)生率逐漸增加[8]。PCI 術(shù)可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致斑塊破裂并釋放組織因子入血，激活凝血系統(tǒng)、凝血酶和血小板活化，易形成血栓，術(shù)后常需抗血小板治療。由于IABP 需較長(zhǎng)時(shí)間在體內(nèi)放置球囊及肝素化，易出現(xiàn)感染、出血、血小板減少、肢體缺血、栓塞等并發(fā)癥。對(duì)重度血小板減少的患者應(yīng)暫?？寡“逅幬?。但是，單純?cè)缙谕Ｓ酶嗡囟挥闷渌幬锾娲委煟渑R床效果不佳[9]。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注其血小板的動(dòng)態(tài)變化，并熟練掌握各種替代抗栓藥物的適應(yīng)證和抗栓治療的時(shí)機(jī)。

監(jiān)護(hù)實(shí)例2：患者，男性，50 歲，因胸痛1 d，加重2 h 急診入院。入院后行PCI 術(shù)和IABP 術(shù)，術(shù)前血小板計(jì)數(shù)174×109·L－1，術(shù)后給予低分子肝素5000 U sc q12 h 抗凝治療及肝素注射液封管，同時(shí)予阿司匹林100 mg po qd 和替格瑞洛90 mg po bid 雙聯(lián)抗血小板治療，血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)22×109·L－1↓?；颊?Ts 評(píng)分得4 分，提示HIT 中度可能，立即停用肝素類相關(guān)藥物。術(shù)后第1日，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)兩次為15×109·L－1↓及9×109·L－1↓。術(shù)后第2日，復(fù)查血小板17×109·L－1↓，停止IABP 術(shù)，停用阿司匹林和替格瑞洛。血栓彈力圖示：凝血因子活性（R）4.6 min ↓，纖維蛋白原功能（K）3.2 min ↑，血小板聚集強(qiáng)度（MA）43.1 min ↓，DIC 組套：D二聚體1.21 μg·mL－1↑，提示患者凝血功能正常，期間無血栓和出血現(xiàn)象。術(shù)后第4日，阿司匹林和替格瑞洛繼續(xù)使用。術(shù)后第7日，血小板恢復(fù)至143×109·L－1，未再出現(xiàn)血小板減少。術(shù)后第8日，再次行PCI 術(shù)處理其余狹窄血管?？紤]肝素誘導(dǎo)患者血小板減少可能，藥師建議改用比伐盧定1.75 mg/（kg·h）術(shù)中抗凝，術(shù)后血小板計(jì)數(shù)正常，繼續(xù)予阿司匹林100 mg po qd 和替格瑞洛90 mg po bid 抗血小板治療。

監(jiān)護(hù)實(shí)例3：患者，男，60 歲，主因反復(fù)活動(dòng)后胸悶10 余年，加重3 d 急診入院。1年前曾于外院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（coronary artery angiography，CAG），術(shù)中示單支血管狹窄50%，出院后未規(guī)律服藥。既往否認(rèn)有血液病史。入院3 d 前外院查血常規(guī)未見明顯異常，血小板計(jì)數(shù) 189×109·L－1。入院后診斷為急性心肌梗死（Killip Ⅰ級(jí)），急診行CAG ＋經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）， 術(shù)中予以肝素6000 U 和替羅非班10 mL qd 動(dòng)脈注射＋60 mL qd ivgtt。術(shù)后1 h 查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)1×109·L－1↓，考慮藥物導(dǎo)致血小板減少可能，同時(shí)予輸注1 單位血小板。替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少發(fā)生率為0.1%～2%，一般于首次應(yīng)用藥物幾小時(shí)后出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少。替羅非班相關(guān)的血小板減少癥均屬于免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocyte penicpurpura，ITP），患者的臨床癥狀不符合替羅非班導(dǎo)致的血小板減少。3 h 后復(fù)查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù) 30×109·L－1↓，患者4Ts 評(píng)分得4分，提示HIT 中度可能，停用肝素相關(guān)藥物。術(shù)后第1日，查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)36×109·L－1↓，予阿司匹林100 mg po qd 抗血小板治療。術(shù)后第2日，查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù) 39×109·L－1↓。術(shù)后第3日，查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù) 56×109·L－1↓。術(shù)后第4日，予氯吡格雷75 mg po qd 雙聯(lián)抗血小板治療。術(shù)后第6日，行CAG ＋PCI，考慮肝素誘導(dǎo)患者血小板減少可能，藥師建議術(shù)中予比伐盧定1.75 mg/（kg·h）抗凝治療，術(shù)后查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù) 183×109·L－1。第2 次術(shù)后第1日，查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù) 247×109·L－1，第2日，查糞常規(guī)潛血陰性，病程中患者無明顯出血表現(xiàn)。

2 討論

2.1 HIT 伴血栓形成患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

高齡、腫瘤、多個(gè)器官功能不全或衰竭、合并感染、抗菌藥物使用，任何一種情況都可能導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)下降[10]。因此，大多數(shù)HIT 患者屬于多種混雜因素情況下的血小板減少[5]?；颊吲R床轉(zhuǎn)歸，與及時(shí)制訂有針對(duì)性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)有關(guān)，包括抗凝方案制訂、抗凝時(shí)機(jī)評(píng)估、肝腎功能衰竭后藥物劑量以及用藥安全幾個(gè)方面。

監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：① 如果肝素治療中發(fā)生血小板減少，應(yīng)該考慮使用另一種不同類型的抗凝藥物進(jìn)行替代；② 如果沒有可替代的藥物，而又必須使用肝素，可以考慮使用低分子肝素；③ 如果選擇低分子肝素，至少每日監(jiān)測(cè)一次血小板計(jì)數(shù)，并盡早終止治療，因?yàn)槭装l(fā)血小板減少癥的患者在替代治療后病情可以繼續(xù)發(fā)展。

一項(xiàng)對(duì)比枸櫞酸鹽與肝素在連續(xù)性腎臟替代中的安全性和有效性meta 分析[11-12]：全身或局部肝素抗凝的成本低，過量可用魚精蛋白拮抗，但是HIT的風(fēng)險(xiǎn)增高。局部應(yīng)用枸櫞酸抗凝與全身或局部肝素抗凝相比，在延長(zhǎng)濾器時(shí)長(zhǎng)和降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面有明顯的優(yōu)勢(shì)。故枸櫞酸更加適用于HIT 患者CRRT抗凝劑替代物。未來應(yīng)注重CRRT 設(shè)備以及導(dǎo)管材質(zhì)的開發(fā)，減少或避免治療過程中使用抗凝藥物。

2.2 HIT 伴抗血小板治療患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

在患者PCI 術(shù)后抗血小板治療時(shí)，臨床藥師應(yīng)密切觀察患者的血小板計(jì)數(shù)變化，及時(shí)采取相應(yīng)治療措施，謹(jǐn)防HIT 的發(fā)生。HIT 診斷明確時(shí)，應(yīng)停用肝素。阿司匹林和替格瑞洛引起的血小板減少多發(fā)生于服藥兩周內(nèi)，且常伴隨白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少。2017年ESC《ST 段抬高型急性心肌梗死管理指南》推薦HIT 擬行PCI 患者首選比伐盧定抗凝[13]。PCI 術(shù)后疑似HIT 患者，在阿加曲班或比伐盧定替代治療的同時(shí)，短期內(nèi)聯(lián)合血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑可增加抗凝效果，且安全性未受影響[14-15]。

監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：① 比伐盧定常用于急性期抗凝，長(zhǎng)期使用易形成抗體，引發(fā)過敏反應(yīng)及嚴(yán)重出血事件，需警惕藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生；② 熟悉導(dǎo)致血小板減少的藥物種類，排除其他藥物導(dǎo)致血小板減少。參照2017年中國(guó)《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥專家共識(shí)》，對(duì)圍術(shù)期HIT 的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，如表1 所示。

表1 圍術(shù)期血小板減少患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于圍術(shù)期患者，若并發(fā)血小板減少，將導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、死亡風(fēng)險(xiǎn)大大提高。早期準(zhǔn)確診斷HIT 并及時(shí)干預(yù)一定程度上有助于控制疾病發(fā)展，最佳管理策略需多學(xué)科協(xié)作為患者制訂個(gè)體化治療方案。臨床藥師應(yīng)關(guān)注患者血小板水平、感染指標(biāo)、肝腎功能以及血栓進(jìn)展情況，了解血小板的形成機(jī)制、危險(xiǎn)誘發(fā)因素及預(yù)防措施，結(jié)合患者具體情況，參與制訂合理的抗凝和抗血小板治療方案，以達(dá)到對(duì)HIT 的預(yù)防和有效治療，為臨床患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。