侯舉，孫吉，歐陽麗輝，黃娟娟，何鴿飛（長沙市第一醫(yī)院藥劑科，長沙 410005）

在全世界范圍內，肺癌是最常見、最致命的惡性腫瘤之一。肺癌從組織學上分為小細胞癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 約占肺癌比例的85%～90%[1-2]。NSCLC 在分子水平上是一組異質性疾病，其中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）與5'末端棘皮動物微管結合蛋白（echinoderm microtubule associated proteinlike 4，EML4）重排形成的EML4-ALK融合基因是NSCLC 的致癌驅動基因，也是ALK 重排最常見的融合基因[3]。在中國NSCLC 患者中ALK融合基因突變率占3.3%～11.6%。ALK 陽性的NSCLC 患者大多年輕（中位年齡52 歲）、不吸煙或輕度吸煙，不同地理位置的發(fā)病率無顯著差異，而且晚期ALK 陽性的NSCLC 患者常伴有腦轉移[4-6]。因此，EML4-ALK融合基因是NSCLC具有吸引力的治療靶點。2011年上市的克唑替尼（crizotinib）是治療ALK 陽性NSCLC 的第一個ALK 抑制劑，隨后開發(fā)了抑制能力更強的二代ALK 抑制劑色瑞替尼（ceritinib）、阿來替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）[7]。盡管ALK抑制劑最初有強大療效，但隨著時間的推移，大多數藥物不可避免地產生獲得性耐藥突變和腦轉移而出現腫瘤進展，大部分患者無法長期獲益。在接受克唑替尼治療的患者中，有20%～30%發(fā)生ALK 激酶結構域的二級耐藥突變；在接受了第二代ALK 抑制劑的患者中，有50%～70%的患者發(fā)生了繼發(fā)性ALK 耐藥突變[8]。在一項前瞻性研究中，未接受過任何治療的ALK 陽性NSCLC患者的腦轉移發(fā)生率在26%～38%，真實世界的數據的研究報告中，70%～80%的患者在勞拉替尼（lorlatinib）治療前有腦轉移[9]，勞拉替尼是一種新型的第三代ALK 抑制劑，比一、二代ALK抑制劑有更高的全身和顱內療效，且?guī)缀鯇λ幸阎腁LK 耐藥單突變均有效[10-11]。2018年相繼在日本和美國獲批上市，2019年在歐盟獲批，2020年2月在中國香港獲批上市[12-14]。本文對勞拉替尼治療ALK 陽性的NSCLC 的臨床療效與應用、不良反應及管理、藥物間的相互作用及其產生的耐藥機制與應對措施進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 臨床療效與應用

2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）已經批準勞拉替尼用于ALK 陽性NSCLC 的二線治療。2021年3月FDA 正式批準勞拉替尼用于ALK 陽性NSCLC 的一線治療[15]。勞拉替尼起始劑量為100 mg·d－1，如果患者出現明顯的不良反應可減量至75 mg·d－1，然后降至50 mg·d－1；如果患者不能耐受50 mg·d－1，應停用勞拉替尼[16]。

在與克唑替尼 “頭對頭”的Ⅲ期臨床試驗（NCT03052608）分析結果顯示，此前未經治療的晚期ALK 陽性NSCLC 患者中，勞拉替尼組的進展或死亡風險比克唑替尼組低72%。接受克唑替尼治療的患者，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為9.3 個月，勞拉替尼治療組患者的mPFS 尚未達到，相比克唑替尼，勞拉替尼可顯著延長mPFS。72%接受勞拉替尼治療的患者顱內緩解持續(xù)時間超過了12 個月，而克唑替尼治療組患者的這一數據為0%。勞拉替尼治療基線存在腦轉移的患者，顱內應答率為82%，其中完全顱內應答率高達71%，而標準的一線治療藥物阿來替尼和布加替尼相應的完全顱內應答分別為38%和28%。作為一線治療，勞拉替尼可能在治療和預防腦轉移方面有效。在既往未接受治療的ALK 陽性NSCLC 患者中，勞拉替尼治療后的患者比克唑替尼治療后的患者有更長的PFS，更高的總體療效和顱內反應，以及更好的生活質量[11]。這些特征被認為有助于延緩沒接受任何治療患者繼發(fā)性耐藥的產生，與序貫治療相比，患者可獲得更持久的臨床效益。

2 藥代動力學特點

勞拉替尼主要通過CYP3A4 和UGT1A4 代謝。在體外研究發(fā)現，勞拉替尼的血漿蛋白結合率為66%。單次靜脈注射后，勞拉替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布體積為305 L，平均絕對生物利用度為81%，腦脊液與勞拉替尼血藥濃度的平均比值為0.75。單次口服勞拉替尼100 mg 后，其平均血漿半衰期為24 h，平均清除率為11 L·h－1。勞拉替尼口服吸收迅速，給藥后1 ～2 h 出現血藥濃度峰值。在每日推薦劑量100 mg 時，Cmax均值[變異系數（CV）%]為577 ng·mL－1（42%），AUC0～24h為5650 ng·h·mL－1（39%），穩(wěn)態(tài)持續(xù)時間為2 h（0.5 ～23 h）。每日多次口服勞拉替尼100 mg 可誘導CYP3A4，導致勞拉替尼自身誘導代謝[17]。食物、年齡、性別、種族和體重對勞拉替尼的藥代動力學參數無顯著影響。在尿液和糞便排泄的勞拉替尼分別為48%和41%（其中原藥分別為＜1%和9%），表明勞拉替尼藥物原形在尿中的排泄相當少。輕度至中度腎損害（CLcr 30 ～89 mL·min－1）、輕度肝損害（總膽紅素≤正常值上限和谷草轉氨酶（AST）＞正常值上限或者總膽紅素＞正常值上限的1.5 倍和AST 不限）、CYP3A5 和CYP2C19 的代謝表型對勞拉替尼的藥代動力學參數也無顯著影響。中度至重度肝損害對勞拉替尼藥代動力學的影響尚不清楚[16]。勞拉替尼在肝損傷癌癥患者的臨床試驗（NCT03726333）正在進行，預計完成時間在2023年4月[18]。重度腎損害患者對勞拉替尼的耐受性良好，給藥100 mg·d－1，患者沒有發(fā)生嚴重的不良反應，但重度腎損害患者的AUCinf升高了41%[19-20]。

3 不良反應及管理

勞拉替尼的安全性是可控的，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，勞拉替尼最常見的不良反應（發(fā)生率≥20%）為高膽固醇血癥（81%）、高三酰甘油血癥（60%）、水腫（43%）、體重增加（43%）、周圍神經病變（30%）、認知影響（23%）、情緒影響（22%）、呼吸困難、疲勞、關節(jié)痛、腹瀉、視力障礙和房室傳導阻滯等，這些不良反應大多是1級和2 級；高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥是最常見的3 ～4 級不良事件，發(fā)生率均為15.6%。有39%的患者報告了中樞神經系統的不良反應，這些反應是輕微、短暫、調整劑量后可逆的[21]。另有個別病例報道，勞拉替尼可以誘發(fā)蛋白尿、急性胰腺炎、肺栓塞[22-24]。在Ⅲ期臨床試驗中（NCT03052608）有7%接受勞拉替尼治療的患者因不良事件而停藥[11]，有近40%發(fā)生中樞神經系統不良事件，目前沒有治療導致死亡相關的報道，但對于那些需要快速思考和快速處理的職業(yè)（如機械作業(yè)及操作精密儀器等），勞拉替尼可能不是最佳的治療藥物選擇[25]。

3.1 高脂血癥

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，每日接受100 mg 勞拉替尼治療的295 名患者中，高脂血癥是勞拉替尼最常見的不良事件，發(fā)生高脂血癥的中位時間為15 d（范圍1 ～219 d）。盡管高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥的發(fā)生率很高，但很少導致臨時停藥（7%）或劑量減少（3%），通過適當的藥物治療（降脂藥物）和必要的劑量調整在很大程度上是可控的；81%的患者至少需要一種降脂藥物治療[26]，瑞舒伐他汀和普伐他汀被推薦為勞拉替尼治療患者的一線降脂藥物。他汀類藥物的起始劑量應根據患者的基線心血管風險確定。一級預防普伐他汀的起始劑量為20 mg·d－1或瑞舒伐他汀5 mg·d－1，二級預防普伐他汀的起始劑量為40 mg·d－1或瑞舒伐他汀20 ～40 mg·d－1。正在服用其他他汀類藥物的二級預防患者應改用同等劑量的普伐他汀或瑞舒伐他汀。如果需要使用非他汀類藥物治療，首選與CYP450 酶相關性最小的非諾貝特（200 mg·d－1），其次是魚油和煙酸，不推薦吉非貝齊和他汀類藥物同時使用，特別禁止吉非貝齊與辛伐他汀聯合用藥。如果他汀類藥物和非諾貝特治療無效，可選用依折麥布（10 mg·d－1）。推薦在基線、開始治療后的1、2和3 個月以及此后每3 個月進行一次完整的血脂譜檢查，在服用勞拉替尼48 h 后監(jiān)測肝功能，建議在使用前和使用后定期監(jiān)測心電圖[27-28]。

3.2 中樞神經系統的影響

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明，勞拉替尼最常見的中樞神經系統不良事件主要包括認知功能（27%）、情緒（23%）和言語（12%）的變化，通常在治療的前2 個月內出現[26，29]。使用勞拉替尼前，應對患者進行情緒和認知的評估。中樞神經系統不良事件的程度通常較輕，且呈間歇性，減量后可得到改善或消除。對1 級中樞神經系統不良事件可以通過短暫的劑量中斷，恢復后以相同或更低劑量治療；2 級或3 級不良事件需要暫時停藥，直到癥狀緩解到≤1 級，然后減少劑量恢復治療；4 級不良事件應永久停用勞拉替尼。

3.3 水腫

在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，水腫是勞拉替尼中斷治療（5.8%）和劑量減少（6.1%）最常見的原因之一，有57%的患者經勞拉替尼治療后會發(fā)生水腫，發(fā)生水腫的中位時間為42 d（范圍1 ～232 d），中位持續(xù)時間為163 d[26，29]。對于輕度至中度的水腫，建議使用緊身襪、抬高腿部、增加運動、限制鹽的攝入量，并可結合呋塞米進行治療。對于難治性水腫，可加用螺內酯。如果水腫持續(xù)或惡化，可減少勞拉替尼的劑量，如果患者不能耐受50 mg·d－1勞拉替尼，應永久停用。

3.4 周圍神經病變

在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，有47%的患者經勞拉替尼治療后會出現周圍神經病變，通常出現的癥狀是夜間四肢刺痛、麻木和疼痛，一般程度較輕、可逆，中位發(fā)病時間為77 d（范圍1 ～723 d），因發(fā)生周圍神經病變需中斷和劑量減少的比例各占5%[26，29]。維生素B1、維生素B6以及治療周圍神經病變相關的疼痛藥物（如加巴噴丁或普瑞巴林）可緩解癥狀。對于1 ～2 級的周圍神經病變，可減少勞拉替尼的劑量；如果發(fā)生3 ～4級周圍神經病變，治療應暫時停止，直到不良事件降低到2 級（無風險）以下或恢復到基線水平，才能減少劑量恢復使用。

4 勞拉替尼與藥物間的相互作用

勞拉替尼既是CYP3A 的中度誘導劑，也是CYP3A 的底物。同時使用強CYP3A 誘導劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平等）可發(fā)生嚴重的肝毒性。一項小樣本量Ⅰ期臨床試驗表明勞拉替尼可與中度CYP3A 誘導劑（如莫達非尼）安全聯用[30]。與強CYP3A 抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素和茚地那韋等）聯合使用會增加勞拉替尼的血藥濃度，從而增加勞拉替尼不良反應的發(fā)生率和嚴重程度。因此，應避免同時使用強CYP3A誘導劑和抑制劑。如不可避免聯合強CYP3A 誘導劑，應在停止使用CYP3A 誘導劑3 個半衰期后服用勞拉替尼，如不得不聯用強CYP3A 抑制劑，勞拉替尼應減量至75 mg·d－1，而對于因不良反應已減少至75 mg·d－1的患者需將勞拉替尼的劑量減至50 mg·d－1[16，31]。服用勞拉替尼期間應避免服用西柚汁或西柚[32]。質子泵抑制劑（如雷貝拉唑）對勞拉替尼藥代動力學的影響沒有臨床意義[16]。

勞拉替尼可使咪達唑侖（CYP3A4/5 底物）的AUCinf和Cmax分別降低64%和50%。因此，勞拉替尼應避免與CYP3A4/5 底物同時給藥[16]。勞拉替尼也是CYP2B6、CYP2C9 和UGT 的弱誘導劑，但與這些酶的底物共同使用時，不需要調整劑量[33]。勞拉替尼可使激素避孕藥失效，對于需避孕的女性患者服用勞拉替尼的同時應使用非激素避孕方式[16]。

勞拉替尼是P-糖蛋白（p-glycoprotein，P-gp）抑制劑，如必須與P-gp 或其他轉運蛋白底物共同使用時，建議臨床進行密切監(jiān)測，如勞拉替尼使P-gp敏感底物非索非那定的AUCinf和Cmax分別降低了67%和63%。勞拉替尼不是P-gp 的底物，與轉運體抑制劑或誘導劑聯用預計不會有相關性[33]。

5 勞拉替尼的耐藥機制和應對措施

雖然勞拉替尼是全新的第三代ALK 抑制劑，且?guī)缀鯇δ壳芭R床已知的所有獲得性ALK 單一突變均有效，之前經其他ALK 抑制劑（第一代和第二代）治療失效后，勞拉替尼仍具有強大的抗腫瘤活性，但隨著時間的推移，勞拉替尼獲得性耐藥也不可避免。在目前的研究中，關于導致勞拉替尼耐藥是僅在連續(xù)暴露于其他藥物后才出現。多種導致勞拉替尼耐藥的生物學機制已被確定，包括ALK 激酶結構域的繼發(fā)性突變和脫靶旁路機制。

5.1 勞拉替尼的耐藥機制

5.1.1 激酶結構域的繼發(fā)性突變 ALK 酪氨酸激酶結構域的繼發(fā)性復合突變是主要的耐藥機制。最近有報道稱，在接受勞拉替尼治療的患者中，ALK 激酶結構域復合突變導致了約35%的疾病進展[34]。已經發(fā)現的ALK 激酶結構域的復合突變主要包括I1171S＋G1269A，I1171N＋L1198F/D1203N/L1256F/F1174I/L1198H/L1196M，G1202R＋G1269A/L1196M/T1151M/F1174L/R1192P/F1174C/S1206Y，C1156Y＋L1198F/G1269A，D1203N＋F1245V，L1196M＋D1203N，G1202R＋G1269A＋L1204V/L1198F，E1210K＋D1203N＋G1269A等[35]。而一些導致勞拉替尼耐藥的復合突變會對第一代或第二代ALK 抑制劑再次敏感。例如，C1156Y＋L1198F和I1171N＋L1256F分別對克唑替尼和阿來替尼再次敏感。此外，I1171N＋L1198F突變體比I1171N單突變體對克里唑替尼更敏感。同時，色瑞替尼和布加替尼可以克服對I1171N＋L1196M的耐藥性[36-37]。

5.1.2 脫靶旁路機制 2 型神經纖維瘤（neurofibromatosis type 2，NF2）功能喪失或上皮-間質分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被確定為耐藥的旁路機制。在體內和體外已證實雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑對NF2 缺失介導的勞拉替尼耐藥具有敏感性。對于EMT 介導的耐藥，雞肉瘤病毒基因（sarcoma gene，SRC）抑制劑（如塞卡替尼）聯合勞拉替尼在患者來源的細胞系上非常敏感。這都為旁路機制導致的勞拉替尼耐藥提供了潛在的治療方法[34]。

5.2 勞拉替尼耐藥后的應對措施

5.2.1 篩選其他激酶抑制劑 對勞拉替尼耐藥的ALK 陽性NSCLC 是目前主要的挑戰(zhàn)和未被滿足的臨床需求，勞拉替尼治療出現疾病進展后，除了標準化療（培美曲塞聯合鉑類）或免疫治療（貝伐珠單抗、阿替利珠單抗）外，治療策略選擇有限。目前，研究人員在努力探索勞拉替尼耐藥后的應對措施。Mizuta 等[38]發(fā)現治療FMS 樣酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3，FLT3）突變陽性的復發(fā)或難治性（治療抵抗）急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）成人患者的多靶點激酶抑制劑吉瑞替尼（gilteritinib）在體內和體外對導致勞拉替尼耐藥的復合突變I1171N＋F1174I和I1171N＋L1198H有效，且對除G1202R和D1203N外的耐藥單突變體均有抑制作用。這可能為勞拉替尼耐藥后提供新的治療途徑。

5.2.2 聯合治療 Choudhury 等[39]報道了2 例經勞拉替尼治療出現進展的ALK 陽性NSCLC 病例?；颊咧岸冀邮苓^其他ALK 抑制劑和化療治療，幾乎沒有其他治療選擇，而經勞拉替尼和貝伐珠單抗聯合治療后病情控制持續(xù)了5 ～9 個月。對既往經勞拉替尼治療疾病進展的患者，勞拉替尼和貝伐珠單抗聯合治療可能有助于規(guī)避靶上和靶外耐藥性。這種探索在勞拉替尼失敗的情況下聯合免疫治療的策略是具有前瞻性的，但目前沒有臨床大樣本研究報道。

5.2.3 開發(fā)下一代ALK 抑制劑 針對勞拉替尼出現的復合突變耐藥，已有第四代ALK 抑制劑（TPX-0131 和NVL-655）正在開發(fā)。根據目前公開的臨床前數據，TPX-0131 具有中樞神經系統滲透作用，對ALK 野生型以及26 個ALK 突變體（單一和復合突變）都有相當高的敏感性，激酶半抑制濃度（IC50）值均不高于6.6 nmol·L－1，對I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的敏感性不如二、三代ALK 抑制劑。另外TPX-0131 的體外數據研究表明，其可克服順式ALK 三重突變，目前正在啟動Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。NVL-655對ALK 野生型及G1202R＋G1269A/L1196M/L1198F突變類型在細胞或生化激酶水平有相當高的抑制活性，同時也具有中樞神經系統穿透作用。第四代ALK 抑制劑給難治性復合突變的ALK 陽性NSCLC 患者帶來了新的希望，但需要更多的臨床研究驗證[40-42]。

6 結語

隨著勞拉替尼被FDA 批準為ALK 陽性NSCLC的一線治療，與標準一線治療藥物阿來替尼或布加替尼相比，勞拉替尼有更高效的顱內抗腫瘤活性，并可克服對第一、二代ALK 抑制劑共同耐藥的G1202R突變。ALK 抑制劑的序貫治療可能會促進ALK 獲得性耐藥突變，導致難治的復合突變產生，因復合突變體不太可能出現在未接受過ALK 抑制劑治療的患者中，而且持久控制腦轉移患者的腦轉移和在診斷時預防無腦轉移患者的腦轉移是選擇ALK 抑制劑的重要考慮因素[43]。真實世界的分析表明，對于難治的ALK 陽性NSCLC 患者，勞拉替尼的mPFS 隨著ALK 抑制劑暴露增加而降低[44]。因此，前期使用勞拉替尼可能可以抑制或延緩耐藥性，使患者臨床獲益更持久。未來勞拉替尼對ALK 陽性NSCLC 的治療格局可能發(fā)生顯著的變化。

盡管勞拉替尼不良反應的程度一般為輕到中度，但也并不意味著不存在相關的用藥風險。要嚴格控制患者的血脂水平以防發(fā)生可能與之相關的靜脈血栓栓塞并重點關注可能引起的致命不良反應（如急性胰腺炎）和患者用藥期間的情緒變化。

勞拉替尼出現的耐藥仍是臨床面臨的重大課題，耐藥的機制可能會發(fā)展，單一的療法可能不足以提高患者的總生存率，聯合治療可能是未來的發(fā)展方向，且確定耐藥途徑可能有助于開發(fā)合理的組合策略。