徐小婷，馬芳，劉文輝，羅芝英，孫寶，劉藝平，葉溪（. 上饒市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江西 上饒 000；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤中心，長(zhǎng)沙 00；.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 00；.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 5002）

1 臨床資料

患者，女，31 歲，身高160 cm，體質(zhì)量42 kg，體表面積1.49 m2。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病、高血糖等病史。患者于2018年4月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)左縱膈腫物，并于2018年5月15日行左前縱膈腫塊擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理提示胸腺瘤，腫瘤有彌漫增生的淋巴樣細(xì)胞與其間散在分布的包漿透亮，含透明核的上皮細(xì)胞混合組，符合B1 型胸腺瘤。術(shù)后1月余患者左側(cè)眼瞼下垂，診斷為重癥肌無(wú)力（眼肌型），給予新斯的明聯(lián)合強(qiáng)的松治療后好轉(zhuǎn)。2018年7月11日行調(diào)強(qiáng)放療（DT50 Gy/25 F）。2020年6月15日因胸腔種植行左開(kāi)胸腺瘤轉(zhuǎn)移病癥擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理：PD-L1（CPS：80）。 于2020年8月12日至10月9日行第1 ～4 周期的化療聯(lián)合免疫治療：環(huán)磷酰胺1000 mg ivgtt d1 ＋多柔吡星40 mg ivgtt d1 ＋順鉑105 mg ivgtt d1 ＋帕博利珠單抗100 mg ivgtt d1 q21 d。11月9日和11月30日分別行第1 和第2 周期免疫維持治療：帕博利珠單抗100 mg ivgtt d1 q21 d。

患者在行第2 周期免疫維持治療后，出現(xiàn)咳嗽、咳痰，并感飲流質(zhì)時(shí)易從鼻孔反流。11月30 號(hào)肺部CT：雙肺散在多發(fā)結(jié)節(jié)灶，左側(cè)胸膜增厚。12月9日因咳嗽、咳痰加重伴氣促入院。查體：體溫36.3℃，脈搏108 次·min－1，呼吸20 次·min－1， 血壓109/86 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.65×109·L－1，中性粒細(xì)胞比值83.70%↑，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.54×109·L－1↓，淋巴細(xì)胞比值8.10%↓，血沉81 mm·h－1↑，C 反應(yīng)蛋白10.40 mg·L－1↑，真菌、結(jié)核桿菌、巨細(xì)胞病毒、流感病毒等病原學(xué)檢查無(wú)明顯異常。肺功能：（用藥后）用力肺活量1.79 L ↓，一秒用力呼氣容積1.54 L，一秒用力呼氣量占用力肺活量比值86%。中重度限制性通氣功能障礙，肺彌散功能輕度損害，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。予以左氧氟沙星注射液0.5 g ivgtt qd。2020年12月11日肺部CT：雙肺彌漫微結(jié)節(jié)及多發(fā)滲出、實(shí)變，較前稍進(jìn)展。患者咳嗽咳痰癥狀大致同前，改用哌拉西林舒巴坦鈉4.5 g ivgtt bid。12月13日痰培養(yǎng)：大腸埃希菌＋＋＋，哌拉西林舒巴坦敏感，繼續(xù)當(dāng)前方案抗感染治療。12月16日患者訴晚夜間陣發(fā)性咳嗽，復(fù)查肺部CT：雙肺彌漫小氣道結(jié)節(jié)及多發(fā)滲出、實(shí)變，較前稍進(jìn)展；12月17日患者感說(shuō)話較前含糊、口唇咽喉及四肢無(wú)力（活動(dòng)后更明顯）感加重自行掛神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診就診，考慮重癥肌無(wú)力可能性大，予以溴吡斯的明60 mg po tid。12月18日患者仍訴乏力明顯，夜間咳嗽加重，考慮患者有PD-1 抑制劑的用藥史，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎及相關(guān)性重癥肌無(wú)力可能性大，停用哌拉西林舒巴坦鈉，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg ivgtt qd。12月21日肺部CT：雙肺彌漫小氣道結(jié)節(jié)較前稍好轉(zhuǎn)；右肺上葉新增多發(fā)片狀磨玻璃影，考慮感染可能性大。給予美羅培南1 g ivgtt q8 h。12月25日：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.14×109·L－1↑，中性粒細(xì)胞比值97.30%↑，血沉61 mm·h－1↑，C 反應(yīng)蛋白9.69 mg·L－1↑，患者仍訴咳嗽，活動(dòng)后心率增快，心率128 次·min－1↑，氧飽和度波動(dòng)在90%左右；說(shuō)話含糊、口唇咽喉及四肢無(wú)力感加重；院外檢測(cè)的神經(jīng)肌肉接頭抗體蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體：陽(yáng)性；乙酰膽堿受體抗體：10.63 nmol·L－1↑（參考值＜0.45 nmol·L－1），結(jié)合患者癥狀及抗體檢查結(jié)果，“重癥肌無(wú)力”診斷明確。考慮患者肺部病變?cè)诳咕幬锛凹に靥幚砗笕杂羞M(jìn)展，說(shuō)話、咽喉部吞咽及四肢無(wú)力較前困難，12月26日予以靜注人免疫球蛋白（pH 4）20 g ivgtt qd（連用5 d）。6 d 后患者咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，吞咽困難均較前好轉(zhuǎn)。2021年1月1日，將甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg ivgtt qd。1月4日肺部CT：左肺下葉術(shù)區(qū)纖維索條較前好轉(zhuǎn)，雙肺彌漫小氣道結(jié)節(jié)較前減少，右肺上葉多發(fā)片狀磨玻璃影較前減少。白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.15×109·L－1，中性粒細(xì)胞比值72.7%，血沉62 mm·h－1↑，C反應(yīng)蛋白1.07 mg·L－1。1月6日患者感咳嗽、吞咽困難及四肢肌力狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院。出院帶藥：甲潑尼龍片40 mg po qd，每周減8 mg；頭孢呋辛酯片250 mg po bid。

2 討論

2.1 免疫相關(guān)不良反應(yīng)和胸腺瘤

PD-1 抑制劑通過(guò)免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1 通路，激活效應(yīng)T 細(xì)胞，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)也伴有免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）的發(fā)生[1]。irAEs 常發(fā)生在皮膚、內(nèi)分泌、肝臟、胃腸道、肺、類(lèi)風(fēng)濕性/骨骼肌等器官，還可發(fā)生在神經(jīng)、血液、腎臟及心臟等部位[2]。其中神經(jīng)毒性較罕見(jiàn)，如腦炎、重癥肌無(wú)力和格林巴利綜合征等，且早期如未及時(shí)診治將導(dǎo)致嚴(yán)重后果[3-4]。重癥肌無(wú)力屬于神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中較嚴(yán)重的一種，在使用帕博利珠單抗的患者中較為罕見(jiàn)（＜1%）。由于胸腺瘤發(fā)病率低，同時(shí)易合并自身免疫性疾病，如重癥肌無(wú)力[5-7]，目前尚沒(méi)有大型臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胸腺瘤中的安全性。唯一一項(xiàng)使用帕博利珠單抗治療胸腺上皮腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，因在研究早期irAEs 的高發(fā)病率（71.4%，5 例，其中1 例肌無(wú)力），該試驗(yàn)修改了研究方案，停止納入胸腺瘤患者[8]。檢索PubMed 和中國(guó)知網(wǎng)截至2021年6月30日的案例，共報(bào)道帕博利珠單抗治療胸腺瘤患者9 例[9-16]，77.8%（7 例）患者出現(xiàn)了3 級(jí)以上的irAEs，其中33.3%（3 例）出現(xiàn)免疫相關(guān)性重癥肌無(wú)力?？梢钥闯?，胸腺瘤患者的irAEs 較其他惡性腫瘤的發(fā)生率要高，其中包括免疫相關(guān)性重癥肌無(wú)力。

2.2 導(dǎo)致該患者重癥肌無(wú)力的可能因素

患者兩年行左前縱膈腫塊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)眼肌型重癥肌無(wú)力，此次免疫治療后患者訴說(shuō)話、咽喉部吞咽及四肢無(wú)力，并發(fā)現(xiàn)抗乙酰膽堿受體抗體受體水平升高，被診斷為重癥肌無(wú)力，很可能是胸腺瘤和PD-1 抑制劑兩種因素共同影響的結(jié)果。因?yàn)樵谛叵倭鲋校[瘤性胸腺上皮有可能誘導(dǎo)未成熟CD4＋CD8＋CD3＋淋巴細(xì)胞分化為CD4＋CD8－或CD4－CD8＋自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，鑒于胸腺瘤中缺乏功能性胸腺髓質(zhì)，導(dǎo)致這些自身反應(yīng)性細(xì)胞在循環(huán)中逃逸，進(jìn)而產(chǎn)生自身免疫現(xiàn)象；此外，腫瘤性胸腺細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致HLA-A24和HLA-B8 水平增加，這也被證明能夠增加胸腺瘤患者自身免疫風(fēng)險(xiǎn)[5]。另一方面就是藥物因素，有報(bào)道顯示：PD-1/PD-L1 抑制劑能夠激活效應(yīng)T細(xì)胞，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞凋亡并釋放大量的自身抗原或新抗原，導(dǎo)致CD8＋T 細(xì)胞和CD4＋Th 細(xì)胞的異?；罨?；同時(shí)通過(guò)抑制Foxp3 的表達(dá)，引起調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能衰減，誘導(dǎo)自身免疫激活，導(dǎo)致器官損傷[6]。

2.3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)的防治

在治療上，患者因咳嗽、咳痰，飲流質(zhì)時(shí)易從鼻孔反流等癥狀入院，使用抗菌藥物與抗膽堿藥物治療后癥狀逐漸加重，根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[2]中免疫相關(guān)性肺炎和免疫相關(guān)性肌無(wú)力分級(jí)為3 ～4 級(jí)，立即給予激素沖擊治療。8 d 后患者的咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，但是說(shuō)話及咽喉部吞咽較前困難，甚至出現(xiàn)吞咽嗆咳，加用了免疫球蛋白，持續(xù)5 d 后，患者癥狀明顯緩解。一般而言，對(duì)于治療中度或重度irAEs 需要中斷PD-1 抑制劑治療，并使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制[17-19]。而對(duì)于肌無(wú)力或肌無(wú)力危象患者需要同時(shí)考慮合并使用免疫球蛋白、血漿置換、依庫(kù)麗單抗、利妥昔單抗或甲氨蝶呤[20]。此外，有報(bào)道表示：雖然免疫球蛋白與血漿置換治療肌無(wú)力危象同樣有效，但血漿置換對(duì)乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的肌無(wú)力患者起效更快，效果更好[21]。目前，沒(méi)有證據(jù)支持或反駁在開(kāi)始PD-1抑制劑治療前對(duì)無(wú)重癥肌無(wú)力患者進(jìn)行抗乙酰膽堿受體抗體檢測(cè)的效用。在臨床中對(duì)既往存在肌無(wú)力或抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的胸腺瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，在排除了其他治療（比如分子靶向治療、化療等）的可能性之后，如果患者考慮接受免疫治療，必須充分告知可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益的前提下進(jìn)行免疫治療。