彭文聰，劉寶林

（上海理工大學(xué)生物系統(tǒng)熱科學(xué)研究所，上海 200093）)

0 引言

疫苗是指用各類病原微生物制作的用于預(yù)防接種的生物制品，即將病原微生物及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動免疫制劑[1-2]。人類通過接種疫苗，刺激人體自身的免疫系統(tǒng)來抵抗疾病已經(jīng)有超過200年的歷史。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告稱，接種疫苗每年可防止200萬至300萬人死亡[3]。因此，疫苗是預(yù)防傳染病最具成本效益的方法之一。尤其是現(xiàn)如今，全球各國受到了新冠疫情的襲擊，使得全球經(jīng)濟(jì)、文化以及人民健康受到很大影響。因此，疫苗是從根本上解決這一疫情的唯一方法。目前，全球疫苗研制有了很大的進(jìn)展，中國、美國、英國等國家均已成功研制出了新冠疫苗并投入使用。但相當(dāng)一部分國家地區(qū)缺少儲存或運(yùn)輸疫苗的裝置[4]，使得疫苗在這些地區(qū)的使用受到很大的限制。

1 疫苗冷鏈

1.1 概述

疫苗是一種生物制品，其主要成分為蛋白質(zhì)或某些微生物，因此對溫度和濕度有嚴(yán)格的要求[5]，一般儲存在2～8 ℃的環(huán)境中。如果沒有在規(guī)定溫濕度下儲存，可能造成以下問題：1）保質(zhì)期縮短；2）制品活性降低；3）完全失效；4）產(chǎn)生毒素。因此疫苗冷鏈便應(yīng)運(yùn)而生。疫苗冷鏈，是指為保障疫苗質(zhì)量，從生產(chǎn)企業(yè)到接種單位，均在規(guī)定的溫度條件下儲存、運(yùn)輸和使用的全過程[6]。我國疫苗冷鏈運(yùn)轉(zhuǎn)模式如圖1所示。

圖1 我國疫苗冷鏈運(yùn)轉(zhuǎn)模式

1.2 疫苗冷鏈的構(gòu)成

疫苗冷鏈由恒溫生產(chǎn)、低溫貯藏、低溫運(yùn)輸及配送和低溫使用4個環(huán)節(jié)構(gòu)成。

恒溫生產(chǎn)：適宜、穩(wěn)定的環(huán)境溫度對于疫苗生產(chǎn)是必需的。通常是在恒溫室中完成生產(chǎn)的，因此恒溫室的溫度控制精度及房間內(nèi)溫度的均勻度為疫苗產(chǎn)品生產(chǎn)的重要條件[7]。

低溫貯藏：根據(jù)疫苗的種類和功能等，需要在不同的溫度下貯藏（表1），與圖中的數(shù)據(jù)相比，最近輝瑞公司的新冠疫苗貯藏條件達(dá)到-70 ℃。這對疫苗的保護(hù)是十分有利的。

表1 部分疫苗產(chǎn)品的貯藏溫度

低溫運(yùn)輸及配送：在短、中及長途運(yùn)輸過程中應(yīng)盡量維持疫苗產(chǎn)品的低溫狀態(tài)。低溫輸送工具通常包含有冷藏汽車、集裝箱、冷藏船等。低溫運(yùn)輸對于保證疫苗的質(zhì)量是至關(guān)重要的，因為運(yùn)輸過程中溫度的變化往往會導(dǎo)致疫苗品質(zhì)下降甚至失效，因此運(yùn)輸工具除了提供要求的低溫環(huán)境外，還必須保證環(huán)境溫度、濕度等條件的穩(wěn)定。

低溫使用：疫苗產(chǎn)品進(jìn)入最后接種環(huán)節(jié)的冷凍儲藏和使用，均需要按照國家標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)，進(jìn)行嚴(yán)格的溫度監(jiān)控，保證疫苗的有效性。

1.3 冷鏈設(shè)備的制冷方式

由于能源供應(yīng)的不同，冷鏈設(shè)備的制冷方式主要分為兩種[8-9]。一種是主動制冷，即有源型制冷，一種是被動制冷，即無源型制冷。國內(nèi)的冷鏈設(shè)備大都為主動制冷，即通過本身帶有的裝備發(fā)電機(jī)制冷[10]，因此相對來說存在可利用容積小、能耗高、效率低以及噪音大等缺點。而蓄冷箱屬于被動制冷，主要通過蓄冷材料的潛熱來維持箱內(nèi)的溫度。因此具有成本低、能源利用率高等優(yōu)點[11]。一般而言蓄冷箱包含保溫箱、相變材料、蓄冷劑和溫度監(jiān)控設(shè)備。使用多層復(fù)合結(jié)構(gòu)的保溫箱箱體，往相變材料添加金屬納米粒子或者利用微膠囊技術(shù)解決相變材料泄露的問題以及采用合適的蓄冷劑擺放方式等[12]，這一些操作都能更好維持儲存疫苗環(huán)境溫度的穩(wěn)定，從而改善冷鏈運(yùn)輸技術(shù)。

1.5 疫苗冷鏈的相關(guān)指標(biāo)

為了保證冷鏈中疫苗的安全性，同時考慮到全球范圍內(nèi)仍有相當(dāng)一部分的國家和地區(qū)缺少冷鏈設(shè)備，而必須充分利用疫苗的熱穩(wěn)定性從而降低冷鏈運(yùn)輸?shù)某杀?，增加疫苗在這些地區(qū)的普及率，因此世界衛(wèi)生組織相繼提出了一系列指標(biāo)，包括疫苗熱標(biāo)簽（Vaccine Vial Monitor，VVM），用于反映疫苗暴露在熱環(huán)境下的程度，并據(jù)此評估暴露后的疫苗是否失效[13]。VVM是由熱敏性材料制成的標(biāo)簽，直接貼在疫苗表面，當(dāng)其受熱時會變色，且溫度越高顏色越深，因此能夠直觀看出疫苗是否在高溫環(huán)境下暴露過久而不再適用[14]。VVM在缺少冷鏈設(shè)備的落后地區(qū)非常適用，疫苗在進(jìn)入接種的這一最后階段時，容易因暴露在高溫下過久而失效，而VVM的引入可以通過直觀觀察而丟棄失效的疫苗，同時充分利用疫苗所允許暴露在高溫下的時間，提高了利用率。

受控溫度鏈（Controlled Temperature Chain，CTC），在政府的規(guī)定下，如果有足夠的證據(jù)支持疫苗的熱穩(wěn)定性，則可以在進(jìn)入接種環(huán)節(jié)的最后階段在40 ℃上儲藏超過3 d。但并非所有疫苗都能獲得CTC的批準(zhǔn)，其批準(zhǔn)必須經(jīng)過：1）已在實驗室證明該疫苗的熱穩(wěn)定性，2）相關(guān)部門經(jīng)分析后批準(zhǔn)，3）世界衛(wèi)生組織審查通過認(rèn)證，4）獲得當(dāng)?shù)卣呐鷾?zhǔn)。CTC的引入使得貧困落后地區(qū)更加易于獲得疫苗，提高了醫(yī)療保障。

延伸受控溫度鏈（Extended Controlled Temperature Conditions，ECTC），與CTC不同，ECTC允許疫苗在運(yùn)輸?shù)娜我怆A段儲藏在任意溫度，前提是該疫苗已被證明在此溫度下有足夠的穩(wěn)定性[15]。它的提出進(jìn)一步提高了疫苗的可獲得性，降低了儲藏運(yùn)輸?shù)某杀?，提高了利用率?/p>

2 我國生物制品冷鏈物流的發(fā)展現(xiàn)狀

我國在醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)上已經(jīng)具有較高的水平，但是儲藏和運(yùn)輸一直是比較薄弱的環(huán)節(jié)[16]，特別是需冷藏生物制品，經(jīng)常發(fā)生斷鏈的情況，導(dǎo)致最終的使用效果大大降低，而低溫對于生物制品的保存和運(yùn)輸是必要的，因此冷鏈已成為保證冷藏生物制品品質(zhì)、進(jìn)而保障人民群眾獲得安全有效的藥品的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[17]。

2.1 冷藏生物制品冷鏈物流需求與運(yùn)輸發(fā)展不均衡

以疫苗為例，我國疫苗市場規(guī)模由2005的65億元增長到2015的245億元，并以每年20%的速度增長[18]，同時新冠疫情爆發(fā)之前年產(chǎn)便能達(dá)10億劑次[19]。2020年，新冠疫情爆發(fā)，國際上有200多家企業(yè)在研發(fā)新冠疫苗，國際上對疫苗數(shù)量的需求迫切，目前已經(jīng)有幾個產(chǎn)品上市，其需要的貯藏溫度從-70～8 ℃不等，對于需要-70 ℃以下深冷的新冠疫苗，無疑是一個新問題。疫苗冷鏈物流除了需要配置冷庫、冷藏車、保溫箱等這些基礎(chǔ)的設(shè)施設(shè)備外，這些設(shè)施設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)、調(diào)整修理，以及配套的溫度控制系統(tǒng)、運(yùn)輸管理系統(tǒng)等都應(yīng)考慮到。而冷鏈物流的整個配送過程路線長，對質(zhì)量要求高，最終導(dǎo)致能耗大。此外，地區(qū)發(fā)展不平衡也是目前我國疫苗冷鏈?zhǔn)袌龅囊淮笕秉c。例如，中部冷庫數(shù)量占全國的18%，西部12省市僅占19%，超過60%分布在東部省市。同時在建的冷庫東部和中西部分別為75%和25%[20]。

2.2 冷藏生物制品安全與冷鏈管理受到重視但冷鏈物流體系尚未成形

2005年，國務(wù)院頒布《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》[21]；2007年，國家食品藥品監(jiān)測管理局公布《藥品流通監(jiān)督管理辦法》[22]；2017年衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局再頒發(fā)《疫苗儲存和運(yùn)輸管理規(guī)范》[23]；2019年12月1日起《中華人民共和國疫苗管理法》[24]開始施行。疫苗流通、接種領(lǐng)域的國家級規(guī)范接連實施，說明了國家及政府部門對冷藏生物制品安全與冷鏈管理的重視。但是，我國醫(yī)藥冷鏈物流仍然存在一些不足，2016年“山東疫苗事件”的出現(xiàn)反映了我國冷鏈物流體系地區(qū)發(fā)展不均衡、供應(yīng)鏈前端生產(chǎn)企業(yè)冷鏈水平強(qiáng)于后端、終端配送企業(yè)的差異等[20]，同時存在未形成規(guī)模化及專業(yè)化運(yùn)營、第三方物流不成熟等問題。

2.3 缺乏監(jiān)測熱敏疫苗溫度的系統(tǒng)

綜上所述，絕大多數(shù)疫苗必須儲藏在2～8 ℃的環(huán)境，過高或過低的溫度都會使其失效。雖然VVM能夠有效反映出疫苗是否受到熱損傷，但仍存在其他挑戰(zhàn)。如為何溫度會波動，什么時候、什么地點開始波動等等[25]。瑞士一家公司開發(fā)出了一種電子記錄儀，能夠進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)控，并且通過互聯(lián)網(wǎng)實現(xiàn)數(shù)據(jù)傳輸、遠(yuǎn)程報警等功能。

2.4 缺乏冷鏈管理相關(guān)人才

目前我國從事冷鏈物流的工作人員中擁有藥學(xué)或物流管理等相關(guān)專業(yè)背景的占比不高[26]，同時也缺少一套一致的程序、培訓(xùn)材料作為指導(dǎo)。因此加強(qiáng)對相關(guān)從業(yè)人員的培訓(xùn)格外重要。包括增設(shè)大學(xué)院校里相關(guān)的專業(yè)以及課程；冷鏈物流所涉及的知識、學(xué)科廣泛，因此應(yīng)注重多學(xué)科交叉學(xué)習(xí)；加強(qiáng)企業(yè)與院校的合作，培養(yǎng)理論聯(lián)系實際型人才同時政府部門注重對從業(yè)人員的監(jiān)管，設(shè)置相關(guān)證書，保證持證上崗。

3 我國疫苗冷鏈管理概況

我國是世界上最大的疫苗生產(chǎn)國，是世界上為數(shù)不多的能夠依靠自身能力解決全部計劃免疫疫苗的國家，國產(chǎn)疫苗約占全國實際接種量的95%以上，但近年來，我國疫苗安全事件頻頻出現(xiàn)，如2008年7月的江蘇延申狂犬疫苗案，原因是運(yùn)輸不符合冷鏈要求；2010年3月的山西疫苗事件，原因是冷鏈斷層，脫離冷藏環(huán)境下儲存；2016年3月的山東非法疫苗案，原因是非法銷售疫苗、疫苗未經(jīng)冷鏈儲存運(yùn)輸。可見，這些事件均與冷鏈運(yùn)輸環(huán)節(jié)息息相關(guān)[27-28]。2016年，《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》修訂后，取消了藥品批發(fā)企業(yè)的疫苗經(jīng)營資質(zhì)，但允許委托具備冷鏈儲存、運(yùn)輸條件的企業(yè)配送。近年來，我國醫(yī)藥冷鏈物流發(fā)展十分迅速，但也存在一些問題。

3.1 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一

近年來，國家出臺了系列疫苗儲運(yùn)的規(guī)范，主要參照《疫苗儲存和運(yùn)輸管理規(guī)范》[22-23]等國家規(guī)范執(zhí)行，但是，這些法規(guī)在溫度監(jiān)測設(shè)備測量精度、溫度自動監(jiān)測的要求、溫度監(jiān)測記錄間隔時間等管理要求存在不一致性。

3.2 疫苗冷鏈易出現(xiàn)“斷鏈”

疫苗冷鏈運(yùn)輸過程中存在較多的交接環(huán)節(jié)，若出現(xiàn)銜接不當(dāng)，便容易發(fā)生“冷鏈斷鏈”。即使能夠保證全程無“斷鏈”，運(yùn)輸過程中也很難規(guī)避溫度偏差情況。因此這種溫度的變化是造成疫苗失效的重要原因。

3.3 疫苗冷鏈信息化不健全，難以做到全程追溯

疫苗冷鏈需要全程可監(jiān)控，確保時刻掌握疫苗的運(yùn)輸、儲存信息，以確保疫苗的安全、效力。但目前我國信息技術(shù)并非十分發(fā)達(dá)，使得生物制品冷鏈物流過程中各個部分未能做到完全聯(lián)網(wǎng)，導(dǎo)致各個單位之間未能共享數(shù)據(jù)，最終造成疫苗冷鏈物流體系中數(shù)據(jù)缺失，對疫苗的實時監(jiān)控難以進(jìn)行[29]。

4 結(jié)論

本文研究了疫苗冷鏈的相關(guān)要點以及當(dāng)前在我國的發(fā)展現(xiàn)狀，并分析了疫苗冷鏈在我國發(fā)展存在的不足之處與挑戰(zhàn)，得出如下結(jié)論：

1）目前我國對冷鏈物流的需求不斷激增，疫苗年產(chǎn)能達(dá)10億劑次，市場規(guī)模日益龐大，每年以20%的速度增長，疫苗市場應(yīng)用前景十分廣大；

2）該技術(shù)成本仍比較高，地區(qū)發(fā)展不平衡，我國冷庫分布西部占比不到20%，在建數(shù)量比例也僅有25%，相反超過60%的冷庫分布在東部，在建占比也高達(dá)75%。許多偏遠(yuǎn)落后地區(qū)缺少冷鏈所需的相關(guān)設(shè)備，特別對于儲藏溫度在-70 ℃以下的疫苗來說更是一個挑戰(zhàn)；

3）相關(guān)法規(guī)存在漏洞；物流管理不夠先進(jìn)，無法實現(xiàn)有效的全過程監(jiān)，同時相關(guān)從業(yè)人員素質(zhì)不高，缺乏統(tǒng)一的專業(yè)培養(yǎng)。

因此當(dāng)前國家層面相繼出臺多項政策促進(jìn)冷鏈物流發(fā)展，政府部門應(yīng)高度重視標(biāo)準(zhǔn)對冷鏈物流行業(yè)的約束和規(guī)范作用，規(guī)范市場秩序；同時以信息化為依托，利用互聯(lián)網(wǎng)、云計算、智慧物流等新的技術(shù)信息手段推動冷鏈物流創(chuàng)新發(fā)展。