李永為，劉 靜，王 歡

(1.黑龍江泰納科技集團(tuán)股份有限公司，黑龍江 綏化 152000；2.安達(dá)市海納貝爾化工有限公司，黑龍江 綏化 152000；3.東北石油大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，黑龍江 大慶 163318)

氯吡格雷是當(dāng)今抗血栓藥物市場(chǎng)的第一品牌，是心臟冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)(PCI)后的標(biāo)準(zhǔn)用藥和首選藥物，PCI手術(shù)后需使用氯吡格雷以防止血栓形成[1]。2-噻吩乙醇作為生產(chǎn)氯吡格雷不可或缺的關(guān)鍵原料，其產(chǎn)品的市場(chǎng)需求也隨之增加，具有較大的經(jīng)濟(jì)效益[2]。但是作為副產(chǎn)物的同分異構(gòu)體3-噻吩乙醇不容易分離，影響產(chǎn)品的純度，因此，高選擇性2-噻吩乙醇合成技術(shù)的開發(fā)受到廣泛關(guān)注[3-4]。

與丁基鋰工藝、格氏試劑工藝和酯還原工藝相比[5-8]，鈉試劑工藝在成本、產(chǎn)率和副產(chǎn)物控制等方面都具備優(yōu)勢(shì)[9]。其主要反應(yīng)是以噻吩為原料，在電子轉(zhuǎn)移試劑存在的條件下，用金屬鈉使噻吩金屬化，再經(jīng)過(guò)環(huán)氧化和水解反應(yīng)，得到2-噻吩乙醇；該工藝對(duì)中間產(chǎn)物2-噻吩鈉具有極高的選擇性，反式方程式見(jiàn)圖1。

圖1 鈉試劑工藝中生成2-噻吩鈉分子的反應(yīng)方程式

在反應(yīng)中，金屬鈉通常采用比表面積大的球狀顆粒，以增強(qiáng)分子間的反應(yīng)活性，但是金屬鈉顆粒的形態(tài)及尺寸對(duì)2-噻吩鈉的產(chǎn)率影響，目前尚無(wú)報(bào)道。作者主要通過(guò)使用表面活性劑對(duì)金屬鈉顆粒的形貌進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)一步考察其對(duì)噻吩金屬化反應(yīng)的影響規(guī)律。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

噻吩：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；金屬鈉：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；四氫呋喃：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；異戊二烯：分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司；油酸：分析純，麥克林生化科技有限公司。

掃描電子顯微鏡：SIGMA-300，德國(guó)Zeiss；激光粒度分布儀：SALD-201V，日本島津；紫外吸收光譜儀：TU-1901，北京普析通用；傅里葉紅外光譜儀：TENSOR 27，美國(guó)Bruker；氣相色譜儀：GC9790Ⅱ，浙江福立。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

(1)金屬鈉顆粒的制備。將100 mL的分散介質(zhì)四氫呋喃(THF)及一定量的表面活性劑OA置于250 mL圓底燒瓶中，并配置好攪拌裝置和冷凝器。將20 g金屬鈉切成碎片并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下30 min內(nèi)分批加入，加熱至110 ℃同時(shí)高速攪拌1 h，金屬鈉形成細(xì)小顆粒，呈懸浮狀態(tài)。繼續(xù)攪拌至自然冷卻至室溫，即形成鈉顆粒。通過(guò)調(diào)控油酸的用量，可獲得不同尺寸的金屬鈉顆粒。

(2)噻吩金屬化反應(yīng)。將制備的金屬鈉顆粒的懸浮液裝好機(jī)械攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)用冰浴降溫至約10 ℃，一次性加入原料噻吩25 g，然后t=10～15 ℃滴加預(yù)混合的THF(100 mL)和電子轉(zhuǎn)移試劑異戊二烯(15 mL)，滴加完畢，t=15～20 ℃保溫反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后分別用水和質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的亞硫酸鈉水溶液洗滌反應(yīng)體系，萃取后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，之后用層析色譜柱進(jìn)行產(chǎn)物的提純和分離，收集，蒸餾去除溶劑得到固體產(chǎn)物，并進(jìn)行檢測(cè)和產(chǎn)率計(jì)算。

2 結(jié)果與討論

針對(duì)制備的金屬鈉顆粒，及由不同尺寸顆粒所引發(fā)的金屬化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和性能表征。

2.1 金屬鈉顆粒的形貌及尺寸調(diào)控

研究了金屬鈉顆粒的制備條件對(duì)其尺寸的影響規(guī)律。實(shí)驗(yàn)中采用THF作為分散介質(zhì)(溶劑)，加入一定量的OA作為穩(wěn)定劑和表面活性劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下熱溫?cái)嚢?；通過(guò)調(diào)控油酸的用量，獲得了不同尺寸的金屬鈉顆粒，見(jiàn)圖2。

a m(OA)∶m(Na)=1∶200

由圖1可知，隨著m(OA)∶m(Na)的增加，獲得的鈉顆粒尺寸逐漸變小，證明了實(shí)驗(yàn)中m(OA)對(duì)鈉顆粒尺寸有著較大的影響。除顆粒尺寸外，m(OA)對(duì)金屬鈉顆粒表面結(jié)構(gòu)影響不明顯，得到的鈉顆粒表面均比較光滑，只在顆粒形狀的均勻性上存在偏差，即m(OA)越大，鈉顆粒尺寸越小，形狀大小也越均勻。

通過(guò)激光粒度分布儀對(duì)制備的鈉顆粒進(jìn)行表征見(jiàn)圖3。

d/μm

由圖3可知，m(油酸)∶m(Na)=1∶200、1∶100、1∶50、1∶10分別對(duì)應(yīng)的鈉顆粒尺寸分布區(qū)間約為10～90 μm、8～60 μm、5～40 μm、5～30 μm?？梢钥闯?，m(OA)越多，得到的金屬鈉顆粒的粒徑越小。這也與圖2的結(jié)果一致。分析其原因是由于OA作為穩(wěn)定劑和表面活性劑，其含量越多，在溶液體系內(nèi)可以形成的膠束就越多，因此在m(Na)不變的前提下，分散相的體積會(huì)相應(yīng)減少，因此體系冷卻后得到的鈉顆粒的尺寸也就會(huì)有所降低。

2.2 2-噻吩鈉產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和性能表征

基于不同尺寸的金屬鈉顆粒，進(jìn)一步進(jìn)行了噻吩金屬化反應(yīng)，制備了產(chǎn)物2-噻吩鈉，并對(duì)其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了紅外光譜表征見(jiàn)圖4。

σ/cm-1

2-噻吩鈉溶液的紫外吸收光譜見(jiàn)圖5。

λ/nm

由圖5可知，275～375 nm峰形較寬，與純?cè)相绶?23 nm的吸收峰相比有所拓寬和紅移[10]。這是由于2-噻吩鈉是離子型的有機(jī)化合物，鈉的價(jià)電子可轉(zhuǎn)移至噻吩環(huán)，形成更大的離域π電子，導(dǎo)致吸收峰紅移。

2.3 金屬鈉顆粒尺寸對(duì)產(chǎn)率的影響

以相同反應(yīng)條件，用不同尺寸的金屬鈉顆粒制備了噻吩鈉，并計(jì)算了其產(chǎn)率，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 油酸含量對(duì)鈉顆粒尺寸及噻吩鈉產(chǎn)率的影響

由表1可知，其他條件相同，反應(yīng)時(shí)加入的油酸越多，得到的金屬鈉顆粒的尺寸越小，但對(duì)應(yīng)的2-噻吩鈉的產(chǎn)率卻是先增大后減小，即2-噻吩鈉產(chǎn)率并不是隨著鈉顆粒尺寸的減小而線性增高，而是存在某一最佳顆粒尺寸即5～40 μm。分析其原因，由于鈉顆粒的表面形貌相差不大，故影響金屬化反應(yīng)產(chǎn)率的因素主要以鈉顆粒的尺寸為主。鈉顆粒尺寸越小，其在單位體積的溶液中含量越高，與反應(yīng)物接觸的面積越大，從而提高進(jìn)行反應(yīng)的概率；但OA用量過(guò)多，雖然可以獲得更小尺寸的鈉顆粒，但也會(huì)造成其對(duì)金屬鈉表面的包覆，影響反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。實(shí)驗(yàn)在金屬化反應(yīng)前沒(méi)有分離前一步中的多余OA，這是因?yàn)榕c整體質(zhì)量相比m(油酸)相對(duì)較少，且完全去除OA比較困難。從反應(yīng)原理上看OA的存在也不會(huì)造成副反應(yīng)的發(fā)生，所以在金屬化反應(yīng)中，OA含量在某一范圍之下時(shí)不會(huì)對(duì)金屬化反應(yīng)結(jié)果造成明顯影響。當(dāng)m(OA)∶m(Na)>1∶10，過(guò)多的OA才會(huì)對(duì)產(chǎn)率造成負(fù)面作用。由此可知，m(OA)∶m(Na)=1∶50，最有利于噻吩金屬化的反應(yīng)。

3 結(jié) 論

研究了重要藥物中間體2-噻吩鈉的制備過(guò)程中，油酸加入量對(duì)鈉顆粒尺寸和最終產(chǎn)率的影響因素，證實(shí)了不同尺寸的鈉都可以合成2-噻吩鈉，m(OA)∶m(Na)=1∶50、金屬鈉顆粒的尺寸為5～40 μm，2-噻吩鈉的產(chǎn)率最高，最有利于噻吩金屬化反應(yīng)。