陳蘭春，劉慧醒，李展?jié)h，佘曉龍，余雪濤

（深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518172）

慢性危重疾病（Critically ill patients，CCI）是現(xiàn)代重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展的產(chǎn)物，已成為重癥醫(yī)學(xué)的流行病［1］。國(guó)外報(bào)道CCI 占ICU 總住院的5%～11%，而占據(jù)ICU 的資源卻高達(dá)30%～50%，其住院死亡率高達(dá)30.9%［2-4］，最近國(guó)內(nèi)首次橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)外科相關(guān)CCI 發(fā)生率高達(dá)30.7%［5］，給社會(huì)、家庭和個(gè)人造成巨大的負(fù)擔(dān)。早在1985 年GIRARD K 等就提出是否應(yīng)該救治慢性危重癥患者［6］，且隨著人口老年化日益加劇，CCI 的問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，CCI 引起了重癥醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注［5，7］。為了解本院ICU 發(fā)生CCI 的危險(xiǎn)因素，為下一步采取針對(duì)性防治措施提供依據(jù)，本研究回顧性調(diào)查了2014年1月至2018年12月在本院ICU住院的CCI患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性調(diào)查2014 年1 月至2018 年12 月入住本院ICU 1 196 例患者，861 例納入研究。根據(jù)CCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以14 天作為觀察節(jié)點(diǎn)，發(fā)生CCI 的納入CCI 組，否則納入非CCI 組。本研究CCI診斷標(biāo)準(zhǔn)（即美國(guó)佛羅里達(dá)標(biāo)準(zhǔn)）［8］：①入住ICU＞14 天；②合并有持續(xù)性臟器功能紊亂（SOFA 評(píng)分：心血管系統(tǒng)功能≥1 分或其他任一系統(tǒng)功能評(píng)分≥2分）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，已通過(guò)深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（審批號(hào)：2020112），所有臨床資料均獲患者或直系親屬的授權(quán)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡≥18 歲；②符合CCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)（即美國(guó)佛羅里達(dá)標(biāo)準(zhǔn)）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①癌癥；②嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷（以顱腦CT 為依據(jù)以及GCS＜8 分）；③放棄治療者；④資料嚴(yán)重不全；⑤慢性器官功能衰竭：指CKD4 期，或CHF NYHA 4 級(jí)，或COPD 晚期（無(wú)法完成日?；顒?dòng)，每天至少需要吸氧6 h）；⑥因脊髓損傷導(dǎo)致的永久性感覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng)功能喪失；⑦長(zhǎng)期使用激素或者免疫抑制劑治療，包括器官移植術(shù)后抗排斥藥物的應(yīng)用；⑧妊娠；⑨30天內(nèi)接受放化療。

1.3 觀察指標(biāo)①入組患者人口學(xué)資料、診斷、基礎(chǔ)疾病、是否接受機(jī)械通氣與CRRT 治療，以及臨床轉(zhuǎn)歸（30 天死亡率）等；②入ICU 第1 天的APACHⅡ評(píng)分，CCI 組第14 天的SOFA 評(píng)分；③入ICU 后第1天和第7 天外周血白細(xì)胞數(shù)（WBC）、血紅蛋白濃度（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（Plt）、中性粒細(xì)胞（Neu）及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（Lym）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均數(shù)以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布用中位數(shù)M（P25，P75）表示，組間比較用Mann-Whitneyu檢驗(yàn)，等級(jí)資料也應(yīng)用Mann-Whitneyu檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。運(yùn)用多因素Logistic 回歸分析模型確定CCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CCI 組與非CCI 組一般臨床指標(biāo)比較CCI組98 例，CCI 占本研究組的11.4%。CCI 組30 天死亡率、入ICU 第1 天APACHEⅡ評(píng)分、住ICU 時(shí)間及基礎(chǔ)疾病數(shù)目顯著高于非CCI 組（P均＜0.05）。CCI 組基礎(chǔ)疾病為慢性心功能不全，原發(fā)病為腦血管病和感染以及接受機(jī)械通氣和血液凈化治療的比例顯著高于非CCI組（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 CCI組與非CCI組臨床指標(biāo)比較

2.2 CCI 組與非CCI 組外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)CCI 組第7 天的WBC、Hb 和Neu 顯著低于第1 天（U值分別為2 472.0、2 326.5 和2 413.5，P分別為0.003、0.01 和0.003），非CCI 組第7 天的WBC、Hb 和Neu也顯著低于第1 天（U值為68 422.0、79 165.5 和62 841.5，P值均為0.000）。非CCI 組第7 天的Plt和Lym 較第1 天顯著性回升（U值為89 666.5 和80 234.0，P為0.001 和0.000），而CCI 組則無(wú)顯著變化（U值分別為2 913.5 和3 175.0，P值為0.140和0.538）。入ICU 第1 天，兩組WBC、Plt、Nue、Lym計(jì)數(shù)及Hb 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入ICU 第7 天，CCI 組的WBC、Nue 計(jì)數(shù)高于非CCI組，Hb水平及Plt、Lym 計(jì)數(shù)低于非CCI組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同時(shí)間血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較/M（P25，P75）

2.3 CCI 發(fā)生危險(xiǎn)因素分析根據(jù)單因素分析結(jié)果，選取其中P＜0.05 的可能影響CCI 發(fā)生的因素進(jìn)行多因素Logistics 回歸分析，雖然第7 天WBC、Hb 和Neu 在CCI 組與非CCI 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在各自組內(nèi)其變化趨勢(shì)是一致的，故未納入回歸分析。具體賦值為：機(jī)械通氣（0=無(wú)，1=有），血液凈化（0=無(wú)，1=有），腦血管?。?=否，1=是），慢性心功能不全（0=否，1=是），感染（0=否，1=是），男性（0=否，1=是），APACHⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病數(shù)目、Plt 及Lym（實(shí)際數(shù)值）。為剔除變量的顯著水平。最后進(jìn)入回歸方程的臨床危險(xiǎn)因素有：APACHⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病數(shù)目、感染和入ICU 后第7 天的Plt 及Lym。結(jié)果顯示，APACHⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病數(shù)目、感染和入ICU 后第7 天的Plt 及Lym 低下是CCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 CCI發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

隨著重癥醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，經(jīng)過(guò)救治使很多危重患者得以渡過(guò)急性危險(xiǎn)期而存活下來(lái)，其中部分患者快速恢復(fù)（＜14 天）而出院，部分患者持續(xù)存在低水平器官功能障礙而需要長(zhǎng)時(shí)間滯留ICU接受臟器支持治療，如機(jī)械通氣、血液凈化支持等，這部分患者就是所謂的CCI。目前雖然診斷CCI 的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，但其臨床特征是一致的，CCI 在ICU 的發(fā)生率約為5%～11%，而其占據(jù)ICU 的資源卻達(dá)到30%~50%，致殘率、致死率高，給家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)［2-4，9-10］。本組CCI患者住院時(shí)間、30天死亡率明顯高于非CCI 組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［3，9］。CCI 已引起重癥醫(yī)學(xué)界的重視，由于目前缺乏有效的預(yù)防與干預(yù)措施，早期識(shí)別哪些危重患者容易發(fā)展為CCI以采取針對(duì)性防治措施可能是改善CCI不良預(yù)后的關(guān)鍵。

本組采用的臨床指標(biāo)簡(jiǎn)單易得，并重點(diǎn)分析血常規(guī)各個(gè)常用指標(biāo)在預(yù)測(cè)CCI 發(fā)生中的意義，血常規(guī)的檢測(cè)簡(jiǎn)便易行、費(fèi)用低，在各級(jí)醫(yī)院均有開(kāi)展，有利于對(duì)CCI 發(fā)生的早期預(yù)測(cè)。入ICU 后第1 天，CCI 組與非CCI 組間的WBC、Hb、Plt、Neu 和Lym 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過(guò)積極治療后，第7 天兩組的WBC、Neu 及Hb 均明顯下降，非CCI 組的Plt 及Lym則明顯回升，而CCI 組的Plt 及Lym 則無(wú)顯著變化，且顯著低于非CCI組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［7，11］。提示入ICU 第1天的血常規(guī)并不是發(fā)生CCI的危險(xiǎn)因素，但是經(jīng)過(guò)治療后，第7 天血常規(guī)的變化可以反映病情的變化及其發(fā)展趨勢(shì)，是CCI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Plt和Lym 持續(xù)低下是CCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CCI普遍存在持續(xù)的輕度全身炎癥反應(yīng)、免疫抑制、營(yíng)養(yǎng)不良、傷口愈合不良等臨床特點(diǎn)［12-13］。研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制與CCI持續(xù)高水平的骨髓源性抑制細(xì)胞抑制Lym 的增殖與分化，導(dǎo)致Lym 持續(xù)低下有關(guān)［14-15］。Lym 的增殖持續(xù)受到抑制，細(xì)胞免疫持續(xù)得不到恢復(fù)是導(dǎo)致CCI患者再入院率高和長(zhǎng)期預(yù)后不良的主因［16］。Plt 低下在危重患者中常見(jiàn)，入ICU 時(shí)可高達(dá)67.4%，住ICU 過(guò)程中有44% 出現(xiàn)Plt 下降［17］，多種原因、機(jī)制導(dǎo)致危重患者Plt 下降，Plt 下降與臟器功能損害與預(yù)后相關(guān)，且Plt低下持續(xù)時(shí)間也與不良預(yù)后相關(guān)［18］。因此，危重患者轉(zhuǎn)入ICU后，應(yīng)嚴(yán)密動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Lym 及Plt 的變化，如Lym、Plt 持續(xù)低下應(yīng)高度警惕其發(fā)展成CCI 可能并采取適當(dāng)措施及早干預(yù)，盡一切努力阻止其發(fā)展為CCI。

本組單因素分析還顯示，CCI 組男性、入ICU 時(shí)APACHEⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病數(shù)目、慢性心功能不全、腦血管疾病、感染、機(jī)械通氣和血液凈化治療等比例顯著高于非CCI 組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［3，8-9，11］，進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析顯示基礎(chǔ)疾病數(shù)目、APACHEⅡ評(píng)分是CCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與報(bào)道一致［3，10，13，19］。APACHEⅡ評(píng)分一直以來(lái)被廣泛用于評(píng)估各種危重患者的病情嚴(yán)重度以及預(yù)測(cè)預(yù)后，它涵蓋了急性生理指標(biāo)、慢性健康狀態(tài)和年齡三部分，能比較全面反映危重患者的狀態(tài)并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其預(yù)后。危重患者合并的基礎(chǔ)疾病數(shù)目越多，提示其各個(gè)臟器功能儲(chǔ)備越差或無(wú)儲(chǔ)備，當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷、感染等急性打擊后更容易導(dǎo)致臟器功能不全甚至衰竭，病情更易惡化加重，發(fā)展成CCI，并導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)與預(yù)后不良。這也提示對(duì)ICU的危重患者，如合并多個(gè)基礎(chǔ)疾病和（或）APACHEⅡ評(píng)分比較高的，應(yīng)高度警惕其發(fā)展為CCI，應(yīng)早期采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，盡一切可能阻止其發(fā)展成CCI，改善預(yù)后。

本研究76.5%CCI 患者入ICU 時(shí)存在感染，顯著高于非CCI 組，多因素分析顯示感染為CCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與報(bào)道一致［2-3］。感染是導(dǎo)致危重患者死亡的重要原因之一，也是重癥醫(yī)學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)。感染引起機(jī)體炎癥及免疫反應(yīng)的失衡并導(dǎo)致器官功能障礙，稱為膿毒癥，發(fā)生膿毒癥后49% 的患者可發(fā)展為CCI，6 個(gè)月的死亡率高達(dá)37%［1，8，10］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥相關(guān)的CCI血中存在CRP、IL-6、IL-8、IL-10、PD-L1 等炎癥指標(biāo)及骨髓源性抑制細(xì)胞持續(xù)升高以及mHLA-DR、Lym 數(shù)等免疫指標(biāo)持續(xù)下降，這些變化與CCI 的預(yù)后相關(guān)［12-13，19-20］。早期免疫調(diào)理可改善膿毒癥28 天死亡率［21］，但67.3% 膿毒癥導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和免疫抑制可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1 年［22］，如何早期識(shí)別這部分并對(duì)這部分該采取何種干預(yù)措施又是另一個(gè)迫切需要解決的課題，因?yàn)檫@是導(dǎo)致CCI遠(yuǎn)期不良預(yù)后的主因。

當(dāng)然，本研究也存在一些不足：⑴由于CCI的診斷目前仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用的是2018年美國(guó)學(xué)者STORTZ JA 等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，標(biāo)準(zhǔn)不同，可能結(jié)果不一；⑵本研究為單中心回顧性研究；⑶納入研究的臨床指標(biāo)相對(duì)較少；故本研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，ICU 內(nèi)CCI 住院時(shí)間長(zhǎng)、死亡率高，APACHEⅡ評(píng)分、基礎(chǔ)疾病數(shù)目、感染、入ICU 后第7天Plt 和Lym 低下是ICU 危重患者發(fā)生CCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)高度重視CCI并進(jìn)行更深入的研究，以期改善其不良預(yù)后。