許 民，黃金長(zhǎng)，劉曉玉，宋 燕，徐敏娟，董顯燕

（1.贛州市人民醫(yī)院婦科；2.贛州市人民醫(yī)院病理科；3.贛州市人民醫(yī)院影像科；4.贛州市人民醫(yī)院生殖科；5.贛州市人民醫(yī)院產(chǎn)科；6.贛州市人民醫(yī)院兒科，江西 贛州 341000）

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年遞增，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，文獻(xiàn)報(bào)道40 歲以下患者約占5%~10%［1］。年輕子宮內(nèi)膜癌患者選擇保留生育功能治療，目前各臨床指南和共識(shí)普遍推薦的指征之一：經(jīng)專(zhuān)業(yè)病理醫(yī)師確診的高分化（G1）、中分化（G2）子宮內(nèi)膜樣腺癌；患者能否保守治療富有爭(zhēng)議，各指南均未明確推薦。本例治療前病理確診為中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，經(jīng)保留生育功能治療后，足月分娩一男嬰?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，32 歲。既往體健，無(wú)腫瘤及家族性遺傳病史。2017 年4 月始與丈夫同居，2020 年3 月結(jié)婚，性生活正常，一直未避孕、未孕。患者訴2017年初始出現(xiàn)經(jīng)期延長(zhǎng)，無(wú)月經(jīng)量增多，無(wú)痛經(jīng)，間斷在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，未發(fā)現(xiàn)異常。2019年1月7日在我院門(mén)診宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)占位，行診刮術(shù)，病理診斷：子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生伴不典型增生，部分區(qū)域癌變。1 月24 日中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診：子宮內(nèi)膜復(fù)雜型非典型增生，伴部分癌變：中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。2 月13 日我院盆腔增強(qiáng)磁共振（MRI）診斷：子宮內(nèi)膜局灶性異常增厚并異常強(qiáng)化，符合子宮內(nèi)膜癌改變，病灶大小約7 mm×19 mm×10 mm，子宮結(jié)合帶完整。因患者年輕未育，生育愿望強(qiáng)烈；子宮內(nèi)膜癌病灶局限于子宮內(nèi)膜，影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；無(wú)藥物治療禁忌；無(wú)妊娠禁忌；完全知情保留生育功能的風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)；能接受?chē)?yán)密隨訪；故于2月下旬開(kāi)始口服藥物保守治療：醋酸甲地孕酮片（MA）160 mg，每日1 次，連續(xù)3 個(gè)月，用藥后一直未行經(jīng)。5 月24 日行宮腔鏡檢查：前壁血管較粗，見(jiàn)黃色糟脆樣組織，行診刮術(shù)，術(shù)后病理：中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌（圖1）；復(fù)查MRI：病灶范圍縮小?；颊邎?jiān)持保守治療，繼續(xù)口服MA 160 mg，每日1次，連續(xù)3個(gè)月，同時(shí)于6月19日置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUD：曼月樂(lè)）聯(lián)合治療。藥物治療1 月，患者出現(xiàn)反復(fù)陰道少量流血；聯(lián)合治療近3月，陰道流血多，伴有血塊，曼月樂(lè)脫落，之后陰道流血減少。9 月18 日復(fù)查MRI：子宮內(nèi)膜未見(jiàn)明確病變征象，內(nèi)膜菲?。? 月19 日宮腔鏡檢查：見(jiàn)散在“苔蘚樣”粗糙內(nèi)膜，行診刮術(shù)，術(shù)后病理：（宮腔）檢體大部分為血塊及纖維素樣壞死，部分子宮內(nèi)膜組織間質(zhì)細(xì)胞肥大，未見(jiàn)肯定惡性病變證據(jù)（圖2）。藥物治療半年子宮內(nèi)膜癌灶完全緩解，繼續(xù)藥物聯(lián)合鞏固治療3 個(gè)月，治療期間陰道少量流血。治療近3 月，曼月樂(lè)再次脫落。12 月23 日宮腔鏡檢查：宮腔形態(tài)正常，未見(jiàn)占位，內(nèi)膜菲薄，整個(gè)宮腔基底層網(wǎng)狀血管清晰可見(jiàn)，婦科治療結(jié)束。停藥半月后，患者于2020 年1 月8 日轉(zhuǎn)生殖科接受輔助生殖。

圖1 治療3個(gè)月后中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌鏡下圖（A.HE×40；B.HE×100）

圖2 治療6月宮腔診刮物鏡下圖（A.HE×40；B.HE×100）

生殖科對(duì)患者夫婦進(jìn)行生育力評(píng)估后實(shí)施體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕，于2020 年4 月10日獲卵7 枚，常規(guī)受精形成可移植胚胎4 枚，全胚冷凍；于2020 年7 月21 日冷凍胚胎復(fù)蘇，移植1 枚囊胚，臨床妊娠至2021年4月9日為預(yù)產(chǎn)期。2020年8月13日，陰道彩超提示宮內(nèi)早孕：胚芽大小3.0 mm×1.5 mm，移植成功。之后進(jìn)行孕期全程管理，孕期順利，期間患者拒絕孕中期行羊水穿刺檢查，拒絕孕32周臍帶血穿刺檢查，于2021年4月9日孕40周行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中取腹水送脫落細(xì)胞學(xué)檢查：未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；探查雙側(cè)附件，未見(jiàn)異常；順利娩出一男嬰，外觀未見(jiàn)畸形，重3 060 g，評(píng)分10/10 分，轉(zhuǎn)新生兒科全面檢查并監(jiān)護(hù)。常規(guī)腫瘤標(biāo)志物篩查發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白（AFP）異常升高，定期復(fù)查呈顯著下降趨勢(shì)（表1），隨訪至今，男孩年齡5月余，AFP接近正常值，未發(fā)現(xiàn)其他異常，將持續(xù)隨訪?；颊咂蕦m產(chǎn)術(shù)后恢復(fù)良好，正常哺乳，月經(jīng)未復(fù)潮。反復(fù)告知患者子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療完全緩解后，產(chǎn)后宜盡早行子宮內(nèi)膜癌全面分期手術(shù)以減少?gòu)?fù)發(fā)；患者有再生育要求，拒絕手術(shù)；建議查子宮內(nèi)膜癌分子分型，仍然拒絕；因剖宮產(chǎn)分娩史，近期無(wú)備孕計(jì)劃，故再次簽署知情同意書(shū)后進(jìn)入嚴(yán)密隨訪（表2）及維持治療階段。

表1 男嬰2021年4月9日出生后AFP復(fù)查結(jié)果（正常參考值0～9 ng·mL-1）

表2 患者2021年4月9日剖宮產(chǎn)后復(fù)查結(jié)果

2 討 論

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療涉及諸多問(wèn)題。

2.1 關(guān)于知情選擇對(duì)于腫瘤局限于子宮體的子宮內(nèi)膜癌，標(biāo)準(zhǔn)的、首選的治療方式是經(jīng)微創(chuàng)路徑行全子宮+雙附件切除+手術(shù)分期。保留生育功能并非子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，它是為有強(qiáng)烈生育愿望的年輕患者提供的個(gè)體化治療。對(duì)于選擇保守治療（尤其是治療方案有爭(zhēng)議，如本例中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌）的年輕患者，必須經(jīng)過(guò)充分的溝通和咨詢(xún)，明確治療過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)，包括腫瘤進(jìn)展、發(fā)生轉(zhuǎn)移，延誤最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)致預(yù)后變差等，并簽署知情同意書(shū)；同時(shí)，患者必須依從性好，能按時(shí)復(fù)診。

2.2 關(guān)于適應(yīng)證的選擇 綜合目前各指南及專(zhuān)家共識(shí)，公認(rèn)的適應(yīng)證：（1）年輕、生育愿望強(qiáng)烈、對(duì)治療方案及風(fēng)險(xiǎn)充分知情、能接受?chē)?yán)密隨訪的患者；（2）經(jīng)專(zhuān)業(yè)病理醫(yī)生確診核實(shí)的G1級(jí)子宮內(nèi)膜樣腺癌；（3）經(jīng)影像評(píng)估的病灶局限于子宮內(nèi)膜，無(wú)肌層浸潤(rùn)，無(wú)可疑轉(zhuǎn)移灶；（4）無(wú)藥物治療禁忌；（5）無(wú)妊娠禁忌［1-2］。各指南及共識(shí)富有爭(zhēng)議、認(rèn)知尚未完全統(tǒng)一、正在探索的適應(yīng)證包括：（1）G2-G3 級(jí)子宮內(nèi)膜癌患者。有研究報(bào)道［3］表明：G2-G3 級(jí)、ⅠA 期、無(wú)肌層浸潤(rùn)的子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)保留生育功能治療后，CR 率與文獻(xiàn)報(bào)道［4］的G1 級(jí)患者CR 率相似。（2）合并生育障礙的患者。有專(zhuān)家共識(shí)［5］明確指出，合并生育障礙患者、合并男性因素不孕癥者，均可行保留生育功能治療。 本例患者，在滿(mǎn)足大部分公認(rèn)適應(yīng)證的條件下，對(duì)G2級(jí)子宮內(nèi)膜癌合并有生育障礙（女方卵巢功能減退、男方畸形精子癥）的患者進(jìn)行了臨床探索，目前臨床結(jié)局（腫瘤治療結(jié)局和妊娠結(jié)局）良好。

2.3 關(guān)于治療方案及治療期間的病情監(jiān)測(cè)各指南推薦的經(jīng)典藥物治療方法是大劑量的孕激素持續(xù)治療，通常選擇醋酸甲羥孕酮（MPA）或甲地孕酮（MA）為基礎(chǔ)，持續(xù)使用6 個(gè)月［1］。 另外還包括GnRH-α、芳香化酶抑制劑、口服避孕藥、LNG-IUD等［6］。本例患者，從治療前診斷至輔助生殖前，用MA 聯(lián)合LNG-IUD 實(shí)施了三個(gè)階段共9 個(gè)月的治療。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，各階段均采用增強(qiáng)MRI、宮腔鏡檢查、診斷性刮宮、病理診斷及輔以CA-125、高分辨率陰道彩超進(jìn)行病情監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案，達(dá)到滿(mǎn)意監(jiān)測(cè)及治療效果。2021 年NCCN 指南推薦，對(duì)于局限于盆腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜癌病變，首選MRI 評(píng)估病灶累及范圍，包括肌層浸潤(rùn)情況。研究顯示［7］，宮腔鏡并不增加子宮內(nèi)膜癌腹腔細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率（本例患者剖宮產(chǎn)術(shù)中取腹水送脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞），也不增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；宮腔鏡檢查能夠直視下全面、充分評(píng)估子宮內(nèi)膜病變情況，且能有效評(píng)估有無(wú)肌層浸潤(rùn)，最大限度避免漏診，這些優(yōu)勢(shì)在保留生育功能精準(zhǔn)診斷及治療中日益凸顯。

2.4 關(guān)于多學(xué)科協(xié)作在文獻(xiàn)報(bào)道中［8］，大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌保留生育功能患者，有55% 是通過(guò)IVF 成功妊娠的，因此，多學(xué)科診療（包括婦科腫瘤、病理科、影像科、生殖內(nèi)分泌科、產(chǎn)科、新生兒科）可以提高保留生育功能患者的妊娠率并獲得滿(mǎn)意的妊娠結(jié)局。

2.5 關(guān)于子代健康子宮內(nèi)膜癌保留生育功能患者的子代健康問(wèn)題，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本例患者剖宮產(chǎn)一男嬰，因母親是癌癥患者，故新生兒出生后全面體檢，發(fā)現(xiàn)AFP 異常升高，超出檢測(cè)上限值，影像檢查消化系統(tǒng)等未發(fā)現(xiàn)異常，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能正常；建議基因檢測(cè)，患方拒絕。隨訪5 個(gè)月，AFP逐漸下降，接近正常值；其他如體格發(fā)育、聽(tīng)力、智力等，與正常男孩無(wú)差別；納入長(zhǎng)期隨訪。

2.6 關(guān)于完成生育后的處理子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療完全緩解的患者，在完成生育后，應(yīng)行全面分期手術(shù)。本例患者尚有3 個(gè)冷凍胚胎，還有再生育要求，拒絕手術(shù)切除子宮，拒絕查子宮內(nèi)膜癌分子分型，并再次簽署知情同意書(shū)。目前因剖宮產(chǎn)史、哺乳期而暫無(wú)生育計(jì)劃，屬于非妊娠期，故選擇LNG-IUD 進(jìn)行維持治療。有研究顯示［9］，經(jīng)陰道超聲和MRI 在子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)的診斷靈敏度相似，分別為80% 和84%，因此，選擇較經(jīng)濟(jì)的高分辨率陰道彩超作為監(jiān)測(cè)手段。