劉 鵬，劉道江，張佳楠，張 翔，劉 輝，周雨陽，方 念

（1.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化科，江西 南昌 330000；2.陽新縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 黃石 435200）

急性胰腺炎是經(jīng)內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）術(shù)后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率為8.8%～12.4%［1］，對(duì)于高危患者，其發(fā)生率可達(dá)25%～30%［2］。雖然ERCP 術(shù)后以輕癥胰腺炎發(fā)生居多，但嚴(yán)重者可發(fā)展為重癥胰腺炎危及生命。術(shù)后胰腺炎（Post -ERCP pancreatitis，PEP）的發(fā)生不僅限制了ERCP 技術(shù)的推廣應(yīng)用，也增加了醫(yī)療成本及患者的痛苦。目前臨床降低PEP 發(fā)病率的方法主要有：⑴侵入性操作：胰管支架置入術(shù)［3］、針狀刀括約肌預(yù)切開技術(shù)、鼻膽管引流術(shù)［4］等；⑵藥物預(yù)防：生長抑素及其類似物奧曲肽［5］、蛋白酶抑制劑、非甾體類抗炎藥、硝酸甘油［6］、生大黃等。其中侵入性操作胰管支架置入術(shù)能有效預(yù)防和減少PEP 及術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生，但是胰管支架置入技術(shù)難度較大，對(duì)操作者的水平要求較高，且存在并發(fā)重癥胰腺炎、十二指腸穿孔、胰管穿孔等風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。近期有很多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明應(yīng)用非甾體類抗炎藥能降低PEP 的發(fā)生率［9-10］，多項(xiàng)Meta 分析也顯示，使用吲哚美辛可以有效預(yù)防PEP 及高淀粉酶血癥的發(fā)生［11-13］。另有研究顯示，硝酸甘油可通過松弛膽道Oddi 括約肌，降低胰膽管壓力，從而改善胰腺微循環(huán)，有效預(yù)防ERCP 術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生［2，14］。而對(duì)于吲哚美辛聯(lián)合硝酸甘油，雖然已經(jīng)有臨床對(duì)照試驗(yàn)證明聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，但仍存在爭議［15］。因此，我們擬應(yīng)用Meta 分析綜合評(píng)價(jià)吲哚美辛栓劑聯(lián)合硝酸甘油舌下含服預(yù)防PEP 發(fā)生的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床隨機(jī)對(duì)照研究；（2）樣本均為ERCP 術(shù)前給藥患者；（3）診斷PEP 標(biāo)準(zhǔn)符合國際指南共識(shí)［16］；（4）納入臨床觀察對(duì)象隨機(jī)分為2 組，觀察組治療方案為吲哚美辛直腸給藥+硝酸甘油舌下含服，對(duì)照組是吲哚美辛直腸給藥+安慰劑舌下含服治療；（5）主要觀察指標(biāo)為PEP 發(fā)病率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)雙盲對(duì)照研究；（2）有嚴(yán)重肝功能異常、凝血功能障礙等不能行內(nèi)鏡下治療的患者；（3）研究所用語種非英文者。

1.2 方法

1.2.1 檢索文獻(xiàn)通過全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar等數(shù)據(jù)庫截止到2019年7月已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)。語言限制為英文，檢索詞包括主題詞和關(guān)鍵詞為：post-ERCP pancreatitis，PEP，ERCP，Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，randomized trial，Indomethacin，nitroglycerin。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選將檢索所獲取的全部文獻(xiàn)的題錄導(dǎo)入EndNote X9 文獻(xiàn)管理軟件。首先排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再依據(jù)預(yù)先設(shè)定的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，逐一閱讀題目、摘要及全文，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。以上過程由2 名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧則由第3名研究人員進(jìn)行決定。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)估由2 名研究人員獨(dú)立檢索并對(duì)納入分析的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的資料包括：文獻(xiàn)研究名稱、發(fā)表年限、第一作者、患者性別、患者年齡、樣本量、干預(yù)措施、用藥名稱、用藥時(shí)間、術(shù)前生化檢查（肝功能、凝血功能）、術(shù)中操作（胰管支架置入、鼻膽管引流）等。應(yīng)用Jadad 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［17］對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Meta 分析專用軟件Review Manager 5.2 對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。運(yùn)用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95% 可信區(qū)間（CI）作為結(jié)局分析統(tǒng)計(jì)量。運(yùn)用Q檢驗(yàn)以及I2檢測其異質(zhì)性，I2數(shù)值區(qū)間為0～100%，其中0～25% 為無明顯異質(zhì)性，25%～50% 為中度異質(zhì)性，50%～75% 為異質(zhì)性比較明顯，75%～100% 為明顯的異質(zhì)性存在。對(duì)于Q 值統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P＞0.1 為無異質(zhì)性，P＜0.1 為有異質(zhì)性。采用t檢驗(yàn)分析兩組間的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)共檢索出文獻(xiàn)1 262 篇，依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共有3篇文獻(xiàn)［18-20］臨床隨機(jī)對(duì)照研究納入此次分析，總樣本量為1 578 例，納入文獻(xiàn)均為吲哚美辛直腸給藥聯(lián)合硝酸甘油舌下含服對(duì)比吲哚美辛直腸給藥聯(lián)合安慰劑舌下含服預(yù)防PEP 的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。納入的3 篇研究中，Jadad 評(píng)分均≥3 分。納入的文獻(xiàn)具體信息以及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.2 數(shù)據(jù)分析觀察組PEP 發(fā)生率為5.70%（45/790），對(duì)照組PEP 發(fā)生率為9.64%（76/788），ERCP術(shù)前或術(shù)后使用吲哚美辛栓劑聯(lián)合硝酸甘油舌下含服在減少PEP的發(fā)生率上療效優(yōu)于單獨(dú)使用吲哚美辛栓劑（表1）。相對(duì)危險(xiǎn)度RR 為0.59，CI 0.41～0.85，I2=0%，P=0.42，Z=2.87，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）（圖2）。漏斗圖結(jié)果顯示沒有發(fā)表偏倚（圖3）?；颊咝詣e、支架置入、Oddi 括約肌功能障礙（Sphincter of Oddi dysfunction，SOD）對(duì)兩組發(fā)生PEP的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2、表3、表4）。

表2 性別對(duì)兩組PEP發(fā)生率的影響

表3 支架置入對(duì)兩組PEP發(fā)生率的影響

表4 SOD對(duì)兩組PEP發(fā)生率的影響

圖3 納入文獻(xiàn)Meta分析的漏斗圖

表1 納入各研究的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 納入文獻(xiàn)的森林圖

3 討 論

PEP 是ERCP 常見的術(shù)后并發(fā)癥之一，目前降低PEP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的主要方式包括：選擇合適病例及手術(shù)方式、盡量減少操作時(shí)損傷、加強(qiáng)技術(shù)操作培訓(xùn)、增加操作例數(shù)以及圍手術(shù)期的藥物預(yù)防等［21］。研究指出包括非甾體抗炎藥（Nonsteroidal anti-in?flammatory drug，NSAID）、生長抑素、生長抑素類似物奧曲肽、硝酸甘油、蛋白酶抑制劑在內(nèi)的多種藥物可用于ERCP 術(shù)后胰腺炎的預(yù)防，其中NSAID 被各國專家共識(shí)所推薦［22］。

NSAID 通過抑制前列腺素合成、抑制白細(xì)胞聚集、減少緩激肽形成、抑制血小板凝集等發(fā)揮消炎作用，有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，NSAID 能顯著減少急性胰腺炎死亡率［23］。硝酸甘油能夠松弛消化道平滑肌特別是膽道Oddi括約肌，降低胰膽管及胃腸道內(nèi)壓力，減少膽汁反流，加速膽道內(nèi)容物向十二指腸排泄，減輕胰腺損傷程度［2］；同時(shí)還能松弛血管平滑肌，擴(kuò)張小靜脈和毛細(xì)血管，改善胰腺微循環(huán)，糾正急性胰腺炎早期的血液循環(huán)障礙［14］。所以聯(lián)合使用NSAID 和硝酸甘油可以減少PEP 發(fā)生，而吲哚美辛聯(lián)合硝酸甘油用藥是否在預(yù)防PEP 發(fā)生上更具優(yōu)勢，仍存在爭議。本研究共納入3 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，總樣本量為1 578 例，分析顯示，ERCP 術(shù)前應(yīng)用吲哚美辛栓劑聯(lián)合硝酸甘油舌下含服在減少PEP的發(fā)生率上療效優(yōu)于單獨(dú)使用吲哚美辛栓劑。

本研究尚存在以下缺點(diǎn)：（1）為了直接觀察吲哚美辛栓劑聯(lián)合硝酸甘油舌下含服對(duì)降低PEP 發(fā)生率的效果，我們排除了與其他藥物聯(lián)合的方式。正因如此，本研究納入的原始文獻(xiàn)數(shù)量較少，故研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步證實(shí)；（2）由于Meta 分析固有的局限容易產(chǎn)生發(fā)表偏倚。雖然我們使用漏斗圖沒有發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，但是本研究納入的原始文獻(xiàn)數(shù)量少，且只選擇了英文文獻(xiàn)，尚不能否認(rèn)其潛在偏倚的可能性；（3）納入的研究中存在藥物使用劑量的差異，有研究表明，吲哚美辛栓劑使用劑量與PEP 的發(fā)生存在相關(guān)性［24］，但此類研究較少，尚有爭議；（4）在排除PEP 影響因素對(duì)此次Meta 分析結(jié)果的影響中，我們只對(duì)其中的數(shù)個(gè)因素（性別、支架置入、乳頭切開）進(jìn)行了分析，不能排外其他因素對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響。因此未來還需要更大樣本量、更多的數(shù)據(jù)分析及更嚴(yán)格地納入標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)一步驗(yàn)證上述分析結(jié)果。