程書(shū)杰 周志強(qiáng) 陳旭鵬

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院血管外科，河南 鄭州 450014

冠心病系動(dòng)脈粥樣斑塊堵塞冠狀動(dòng)脈所致，是中老年人常見(jiàn)的心腦血管疾病，而下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于下肢動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致血管管腔的狹窄及閉塞，引起肢體慢性供血不足；其臨床表現(xiàn)為患肢皮溫皮色改變、肢體麻木不適、間歇性跛行、靜息痛、下肢潰瘍及壞疽形成，嚴(yán)重者行截肢處理[1-2]。目前臨床對(duì)下肢ASO的重視程度普遍低于冠心病，而下肢ASO是冠心病常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響冠心病患者的生活質(zhì)量，因此需要提高對(duì)冠心病患者并發(fā)下肢ASO的重視。單核細(xì)胞對(duì)炎性反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，高密度脂蛋白膽固醇具有抗炎及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，是最常見(jiàn)的血管保護(hù)物質(zhì)，單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（ratio of monocytes to high-density lipoprotein cholesterol，MHR）是一種新型炎性因子標(biāo)志物，反映機(jī)體分子炎性反應(yīng)及脂質(zhì)代謝相關(guān)改變[3]，而脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）也是一種新型炎性因子指標(biāo)，有研究顯示其與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[4]。目前針對(duì)MHR及Lp-PLA2對(duì)下肢ASO影響的研究較少。因此本研究探討MHR及Lp-PLA2對(duì)冠心病患者合并下肢ASO影響，為冠心病患者合并下肢ASO的早期診斷及臨床預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2020年6月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的冠心病合并下肢ASO患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）符合ASO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肝、腎功能不全者；（2）哺乳期及妊娠期女性；（3）患有精神類(lèi)疾??；（4）患有惡性腫瘤病史。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入患者55例冠心病合并下肢ASO患者為觀察組，同期選取冠心病患者59例為對(duì)照組。

1.2 資料收集

統(tǒng)計(jì)兩組患者臨床資料[性別、年齡、吸煙情況（吸煙定義為＞400支/年）、飲酒情況（飲酒定義為每周飲酒量＞100 ml）、冠心病病程、合并高血壓情況、合并糖尿病情況]。

1.3 方法

兩組患者均于清晨空腹在無(wú)菌操作下采集靜脈血，由專(zhuān)業(yè)人員對(duì)標(biāo)本進(jìn)行處理。采用血液分析儀檢測(cè)單核細(xì)胞水平[正常值為（0.1～0.6）×109/L]，全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)[甘油三酯（正常值為0.48～1.70 mmol/L）、總膽固醇(正常值為3.35～5.69 mmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇(正常值為1.09～1.73 mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇（正常值為2.70～3.36 mmol/L）]；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)Lp-PLA2（參考范圍0～175 ng/ml）。以MHR和Lp-PLA2檢測(cè)結(jié)果為檢驗(yàn)變量，診斷結(jié)果為狀態(tài)變量，進(jìn)行Binary Logistic回歸分析，計(jì)算出預(yù)測(cè)變量（二者聯(lián)合檢測(cè)變量）PRE，以預(yù)測(cè)變量PRE為檢驗(yàn)變量，診斷結(jié)果為狀態(tài)變量，將兩組數(shù)據(jù)聯(lián)合檢測(cè)受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析評(píng)估Lp-PLA2和MHR單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson分析；多因素分析采用Logistic回歸分析；采用ROC曲線確定最佳截?cái)帱c(diǎn)、靈敏度、特異度和曲線下面積（area under the curve，AUC）；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病合并下肢ASO患者的MHR與Lp-PLA2相關(guān)性分析

冠心病合并下肢ASO患者的MHR與Lp-PLA2呈正相關(guān)（r＝0.335，P＜0.05）。（圖1）

2.2 冠心病患者發(fā)生下肢ASO影響因素的單因素分析

兩組患者性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和空腹血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者冠心病病程長(zhǎng)于對(duì)照組患者，高密度脂蛋白膽固醇低于對(duì)照組患者，單核細(xì)胞、Lp-PLA2水平和MHR高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

2.3 MHR和Lp-PLA2對(duì)冠心病合并下肢ASO的診斷價(jià)值

外周血清MHR、Lp-PLA2單獨(dú)預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生下肢ASO的AUC分別為0.816（95%CI：0.738～0.893）和0.847（95%CI：0.775～0.918）；Lp-PLA2聯(lián)合MHR預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生下肢ASO的AUC為0.907（95%CI：0.851～0.963）。（圖2，表2）

表2 血清LP-PLA2和MHR單獨(dú)及聯(lián)合診斷冠心病患者合并下肢ASO的ROC曲線結(jié)果

2.4 冠心病患者發(fā)生下肢ASO影響因素的多因素分析

以MHR、Lp-PLA2、高密度脂蛋白膽固醇、冠心病病程為自變量，以發(fā)生下肢ASO為因變量，通過(guò)ROC曲線計(jì)算各指標(biāo)對(duì)應(yīng)的最大約登指數(shù)從而得出MHR及Lp-PLA2的最佳截?cái)嘀怠＿M(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Lp-PLA2、MHR是冠心病患者發(fā)生下肢ASO的危險(xiǎn)因素（P＜0.01）；而高密度脂蛋白膽固醇是冠心病患者發(fā)生下肢ASO的保護(hù)因素（P＜0.01）。（表3）

表3 冠心病患者發(fā)生下肢ASO影響因素的多因素分析

3 討論

下肢ASO的病理學(xué)基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化使血管內(nèi)膜增厚及斑塊形成，進(jìn)而導(dǎo)致血管管腔狹窄甚至閉塞。相關(guān)研究顯示，下肢ASO的患病例數(shù)逐年增加且逐漸年輕化[7-8]。臨床上，下肢ASO患者早期缺乏特異性表現(xiàn)，當(dāng)患肢出現(xiàn)靜息痛及破潰等障礙性表現(xiàn)才就診時(shí)病情已非常嚴(yán)重，錯(cuò)過(guò)最佳干預(yù)時(shí)機(jī)，臨床試行開(kāi)通血管的難度及風(fēng)險(xiǎn)增加，且療效及預(yù)后不佳[9]。因此，早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)臨床干預(yù)對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。

研究表明，炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[10]。MHR常用于心血管方面的研究，但是其在下肢ASO的研究較少。單核細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)的重要組成部分，在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，當(dāng)血管受到外來(lái)刺激時(shí)，單核細(xì)胞迅速募集到損傷部位并分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬血管損傷部位沉積的脂質(zhì)逐漸形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而形成動(dòng)脈斑塊附著在血管內(nèi)膜[11-12]，最終導(dǎo)致血管管腔狹窄甚至閉塞。大量研究均已表明，高密度脂蛋白膽固醇通過(guò)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，降低血漿中膽固醇濃度，且高密度脂蛋白膽固醇還能抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)進(jìn)而抑制單核細(xì)胞活化，有效降低單核細(xì)胞的黏附、遷移和募集，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[13-16]。本研究結(jié)果顯示，高密度脂蛋白膽固醇是冠心病患者發(fā)生下肢ASO的保護(hù)因素，與之相符合。

Lp-PLA2由動(dòng)脈斑塊中的巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌，主要以與低密度脂蛋白膽固醇相結(jié)合的形式存在血液循環(huán)中，通過(guò)水解氧化磷脂產(chǎn)生大量促炎因子，如溶血磷脂和游離脂肪酸，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的完整性遭到破壞，引起血管局部炎性反應(yīng)的發(fā)生。通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)途徑促使活化的炎性細(xì)胞產(chǎn)生更多的Lp-PLA2，增加斑塊的不穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致急性心腦血管事件的發(fā)生[17-20]。郭根心和成宏兵等[21]研究結(jié)果表明，血清Lp-PLA2的升高是老年冠心病患者合并下肢ASO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清Lp-PLA2水平明顯高于對(duì)照組，提示下肢ASO發(fā)生可導(dǎo)致血清Lp-PLA2升高，這可能與Lp-PLA2促進(jìn)水解氧化磷脂產(chǎn)生促炎因子及活化炎性因子，并促使活化的炎性因子產(chǎn)生更多的Lp-PLA2，Lp-PLA2又加劇巨噬細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損有關(guān)[22]。

本研究從炎性角度著手建立預(yù)測(cè)模型，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Lp-PLA2、MHR是冠心病患者發(fā)生下肢ASO的危險(xiǎn)因素，且Lp-PLA2和MHR呈正相關(guān)，這表明Lp-PLA2、MHR在下肢ASO的炎性發(fā)生過(guò)程中具有相同的調(diào)節(jié)位點(diǎn)。本研究進(jìn)一步采用ROC曲線評(píng)估Lp-PLA2、MHR對(duì)冠心病患者合并下肢ASO的診斷效能，結(jié)果表明Lp-PLA2聯(lián)合MHR預(yù)測(cè)冠心病患者是否發(fā)生下肢ASO具有較高診斷效能，因此Lp-PLA2與MHR聯(lián)合檢測(cè)提示冠心病患者存在發(fā)生下肢ASO的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及早采取干預(yù)措施，提高患者的臨床預(yù)后及生活質(zhì)量。

綜上所述，血清Lp-PLA2及MHR是冠心病患者發(fā)生下肢ASO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于冠心病患者發(fā)生下肢ASO具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。