蔡志勇，劉進(jìn)娣，卞洪亮，朱 敏，蔡金蘭，朱相干，周文娟

(揚(yáng)州大學(xué)附屬鹽城市婦幼保健院1.新生兒科；2.婦產(chǎn)科；3.超聲科，江蘇 鹽城 224000)

延遲臍帶結(jié)扎(delayed cord clamping，DCC)與立即臍帶結(jié)扎(immediate cord clamping，ICC)相比，可改善胎盤輸血，并能增加新生兒特別是早產(chǎn)兒的血容量[1]。一項(xiàng)Meta分析中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DCC可增加早產(chǎn)兒的峰值紅細(xì)胞壓積(hematocrit，Hct)，降低了早產(chǎn)兒死亡率和后期輸血的需要[2]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和新生兒復(fù)蘇方案(neonatal resuscitation program，NRP)推薦出生與斷臍時(shí)間間隔30～60s[1,3]。近幾十年來(lái)，由于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，約有3%的新生兒為多胎妊娠，且50%以上的雙胞胎和90%以上的三胞胎為早產(chǎn)兒[4]。然而，在多胞胎DCC時(shí)由于實(shí)施該程序存在困難，以及在分娩過(guò)程中有可能需要急性輸血等原因，大多數(shù)關(guān)于早產(chǎn)兒DCC的隨機(jī)對(duì)照研究都排除了多胎妊娠[5]。盡管有幾項(xiàng)關(guān)于DCC的研究包括多胎和單胎新生兒，但每項(xiàng)研究中的多胞胎新生兒數(shù)量太少，無(wú)法就DCC在多胞胎新生兒中的益處得出結(jié)論[6-8]。盡管沒有文獻(xiàn)提供足夠的證據(jù)支持或反對(duì)多胞胎早產(chǎn)兒DCC[1]，但有些機(jī)構(gòu)已對(duì)多胞胎早產(chǎn)兒常規(guī)進(jìn)行DCC[9]。因此，我們進(jìn)行了這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，探討多胞胎早產(chǎn)兒實(shí)施DCC的效果，并比較ICC和DCC多胞胎產(chǎn)婦及其早產(chǎn)兒的預(yù)后。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

采用前瞻性病例對(duì)照研究，以2018年1月至2020年1月在揚(yáng)州大學(xué)附屬鹽城市婦幼保健院分娩的多胞胎產(chǎn)婦及其早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[10]：①多胞胎；②胎齡28+0～36+6周；③適于胎齡兒(appropriate for gestational age，AGA)，即出生體重位于同胎齡兒平均體重第10～90百分位之間；④早產(chǎn)兒入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房。排除標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒過(guò)大或過(guò)小，即出生體重低于同胎齡兒平均體重第10百分位或大于同胎齡兒平均體重第90百分位；②雙胎輸血綜合征；③嚴(yán)重先天性畸形，包括先天性心臟病、膈疝等；④雙胎不協(xié)調(diào)(體重差異>20%)；⑤產(chǎn)婦有產(chǎn)前出血；⑥產(chǎn)婦或家屬拒絕參加。在研究期間，共有88例胎齡28+0～36+6周的多胞胎妊娠婦女在我院分娩。其中家屬拒絕參與12例；因急診，在分娩前與產(chǎn)婦或家屬溝通，無(wú)法獲得知情同意13例；多胞胎其中1胎宮內(nèi)死亡3例；先天性異常4例；雙胎輸血綜合征3例。因此，本研究最終納入多胞胎早產(chǎn)產(chǎn)婦53例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1隨機(jī)方法

簽署知情同意書后，53例產(chǎn)婦被隨機(jī)分配接受ICC或DCC。隨機(jī)方法：由非本課題組人員準(zhǔn)備30組不透明信封，每組4個(gè)，分別裝入標(biāo)有“A”或“B”的紙條1張。產(chǎn)婦分娩前，由本課題負(fù)責(zé)人(不參與ICC或DCC的具體實(shí)施)隨機(jī)抽取一組信封中的1個(gè)。如果其中紙條為“A”，則進(jìn)入DCC組；如為“B”，則進(jìn)入ICC組。下一次分配時(shí)，再在剩余的3個(gè)信封中隨機(jī)抽取1個(gè)，按前述原則入組，直至該組4個(gè)信封抽取完后，再抽取下一組信封。同一產(chǎn)婦所生的所有早產(chǎn)兒接受相同的干預(yù)程序。最后ICC組有26例產(chǎn)婦，DCC組有27例產(chǎn)婦。

1.2.2臍帶結(jié)扎方法

分娩時(shí)，計(jì)時(shí)員(非復(fù)蘇研究小組成員)使用秒表，從早產(chǎn)兒整個(gè)身體娩出到臍帶被夾緊，每隔15s大聲計(jì)數(shù)一次。①DCC組：陰道分娩的早產(chǎn)兒放置在產(chǎn)婦的大腿上，剖宮產(chǎn)分娩的早產(chǎn)兒放置在產(chǎn)婦的會(huì)陰上，臍帶夾閉至少延遲30s，但不超過(guò)60s[3]。在最初的30s內(nèi)，產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行了初步的復(fù)蘇步驟，包括保暖、擺好體位、清理氣道、擦干和刺激新生兒。對(duì)初次復(fù)蘇反應(yīng)良好的嬰兒，臍帶的夾持和切斷被推遲到60s。對(duì)于初次復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)或在30～60s內(nèi)任何時(shí)候出現(xiàn)呼吸困難(如呼吸抑制、肌張力下降或心率<100次/分)的嬰兒，在30s時(shí)將臍帶夾閉。②ICC組：每個(gè)嬰兒出生后，產(chǎn)科醫(yī)生立即夾緊并切斷臍帶(<3～5s)。

兩組早產(chǎn)兒在臍帶結(jié)扎后，根據(jù)《中國(guó)新生兒復(fù)蘇指南》(2016年修訂)[11]，交由新生兒科小組接受進(jìn)一步的護(hù)理操作。

1.2.3觀察指標(biāo)

出生后，所有早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)入新生兒科，根據(jù)其臨床情況接受標(biāo)準(zhǔn)的新生兒專科護(hù)理管理。在出生4h內(nèi)檢查紅細(xì)胞壓積(Hct)，以反映分娩過(guò)程中的胎盤輸血。在出生后24h內(nèi)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖測(cè)量上腔靜脈(superior vena cava，SVC)流量作為嬰兒全身血流的標(biāo)志。SVC流量=[速度時(shí)間積分×π(SVC平均直徑2/4)×心率)]/體重[12]。同時(shí)測(cè)量動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)的直徑。

①產(chǎn)婦指標(biāo)：包括年齡、產(chǎn)次、既往剖宮產(chǎn)史、妊娠次數(shù)、分娩方式、產(chǎn)前類固醇和產(chǎn)前抗生素的使用情況，以及產(chǎn)時(shí)估計(jì)失血量(estimated blood loss，EBL)及產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)發(fā)生率(產(chǎn)后24h內(nèi)出血量：自然分娩>500mL，剖宮產(chǎn)>1 000mL定義為產(chǎn)后出血[13])。②早產(chǎn)兒指標(biāo)：胎齡、出生體重、性別、身長(zhǎng)；復(fù)蘇記錄(Apgar評(píng)分和復(fù)蘇要求)；臨床數(shù)據(jù)(入院時(shí)的生命體征)；實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)：入院時(shí)的血糖、Hct、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、峰值膽紅素，以及光療時(shí)間、輸血、早發(fā)和遲發(fā)型敗血癥、插管、肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)治療、腦室出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)治療、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發(fā)生率。收集出院結(jié)局和住院時(shí)間。以上疾病的診斷均參考《實(shí)用新生兒學(xué)》[14](第5版)。在出生后8周，檢查Hct和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，比較兩組生理性貧血的嚴(yán)重程度。

草，割了一茬又一茬，起初越割越盛；可當(dāng)土地瘠薄，養(yǎng)份盡失，草也就變黃、變枯、變少，直至消失，恰似頭發(fā)。故而，我樂用“頭上草”稱呼“頭發(fā)”，調(diào)侃、俏皮，卻又透著“人生一世，草木一秋”的無(wú)奈與豁然。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組產(chǎn)婦及其早產(chǎn)兒一般情況比較

兩組產(chǎn)婦的年齡及經(jīng)產(chǎn)婦、既往剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前抗生素使用所占比例等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組早產(chǎn)兒的胎齡、體重及男嬰、剖宮產(chǎn)分娩的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦及其早產(chǎn)兒一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions of pregnant women and their preterm infants between the two

2.2兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)情況、入院時(shí)生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床結(jié)局相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.1兩組早產(chǎn)兒出生情況比較

兩組早產(chǎn)兒的復(fù)蘇情況和入院時(shí)生命體征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。DCC組有4例早產(chǎn)兒在出生后出現(xiàn)呼吸抑制、膚色紫紺、反應(yīng)差、肌張力下降，進(jìn)行了氣管插管，其中1例因心率下降至45次/分，進(jìn)行了胸外心臟按壓，使用腎上腺素，均在30s時(shí)將臍帶夾閉，并轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)一步治療。

表2 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)情況比較Table 2 Comparison of conditions of preterm infants at birth between the two

2.2.2兩組早產(chǎn)兒實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較

DCC組早產(chǎn)兒入院時(shí)Hct高于ICC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，DCC組早產(chǎn)兒SVC的速度時(shí)間積分、直徑及流量均高于ICC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較Table 3 Comparison of laboratory examinations and echocardiography results of preterm infants between the two

兩組早產(chǎn)兒在出生后72h內(nèi)需擴(kuò)容的比例、峰值膽紅素水平、光療持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間、病死率及主要并發(fā)癥等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。DCC組出生后8周的Hct和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)高于ICC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3兩組產(chǎn)婦產(chǎn)后相關(guān)并發(fā)癥比較

兩組產(chǎn)婦的產(chǎn)時(shí)失血量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但DCC組的產(chǎn)后出血發(fā)生率高于ICC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.902，P<0.05)，見表4。

表4 兩組產(chǎn)婦及其早產(chǎn)兒相關(guān)臨床結(jié)局比較Table 4 Comparison of related clinical outcomes of pregnant women and their preterm infants

3討論

3.1多胞胎早產(chǎn)兒實(shí)施DCC能促進(jìn)胎盤輸血，降低其生理性貧血的程度

DCC能夠促進(jìn)胎盤輸血，從而幫助新生兒的心血管和呼吸系統(tǒng)在娩出時(shí)完成生理過(guò)渡。在新生兒出生的最初幾分鐘內(nèi)，DCC可促使殘留在胎盤中的血液轉(zhuǎn)移到新生兒體內(nèi)[15]。很多研究表明接受DCC的早產(chǎn)兒在入院時(shí)Hct增高，提示有顯著的胎盤輸血，但這些研究對(duì)象多為單胎早產(chǎn)兒[16-18]。關(guān)于多胞胎早產(chǎn)兒DCC的相關(guān)研究相對(duì)較少，盡管一些研究也將多胎妊娠納入其中，與單胎早產(chǎn)兒作為一個(gè)整體進(jìn)行分析時(shí)，也可發(fā)現(xiàn)入院時(shí)Hct的差異，但其納入的多胞胎數(shù)量非常少[7]。本研究中我們使用血液學(xué)指標(biāo)(Hct)來(lái)評(píng)估胎盤輸血的程度。有研究表明[12]，多普勒超聲心動(dòng)圖可以測(cè)量早產(chǎn)兒的SVC血流，SVC是由左、右頭臂靜脈匯合形成的，用于引流從手臂、頭部和大腦的血液。據(jù)估計(jì)，大約80%的血液是從嬰兒的大腦回流的，因此，SVC血流量反映了腦血流量，可作為早產(chǎn)兒全身特別是重要臟器的血流灌注的重要指標(biāo)。所以本研究同時(shí)也使用了SVC流量作為血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)輔助評(píng)估胎盤輸血的程度。本研究發(fā)現(xiàn)DCC組多胞胎早產(chǎn)兒在入院時(shí)的Hct和出生后24h SVC速度時(shí)間積分、直徑及流量方面均高于ICC組多胞胎早產(chǎn)兒，提示在多胞胎早產(chǎn)兒實(shí)施DCC時(shí)也可發(fā)生明顯的胎盤輸血。Meta分析顯示，對(duì)于早產(chǎn)兒，DCC能夠增加其出生后6～10周的Hct和血清鐵蛋白[19]。本研究中，DCC組多胞胎早產(chǎn)兒在8周齡時(shí)的Hct和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)高于ICC組，提示DCC的實(shí)施亦可降低多胞胎早產(chǎn)兒生理性貧血的程度。而Ruangkit等[10]關(guān)于多胞胎早產(chǎn)兒DCC的研究發(fā)現(xiàn)，在入院時(shí)Hct、出生后24h SVC流量、8周齡時(shí)Hct和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及其他相關(guān)臨床結(jié)局方面，DCC組多胞胎早產(chǎn)兒對(duì)比ICC組未發(fā)現(xiàn)有顯著的益處?？紤]與其研究對(duì)象中幾乎所有多胞胎早產(chǎn)兒均為剖宮產(chǎn)有關(guān)，而一些研究表明DCC對(duì)剖宮產(chǎn)新生兒的效果有限[20-21]，麻醉藥物和手術(shù)操作對(duì)正常子宮收縮的干預(yù)可能也會(huì)導(dǎo)致胎盤輸血受限[20]。

3.2多胞胎早產(chǎn)兒實(shí)施DCC未增加膽紅素增高、光療時(shí)間延長(zhǎng)及體溫過(guò)低等并發(fā)癥的發(fā)生率

McDonald等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ICC組接受光照療法的黃疸嬰兒比例少于DCC組。考慮DCC組早產(chǎn)兒由于胎盤輸血的效果，容易導(dǎo)致早產(chǎn)兒出生后黃疸發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但DCC對(duì)黃疸發(fā)生的影響尚無(wú)一致結(jié)論。本研究中，在DCC組多胞胎早產(chǎn)兒在峰值膽紅素和光療持續(xù)時(shí)間方面與ICC組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yang等[23]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，DCC組接受光照療法的比例與未實(shí)施DCC足月兒相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一個(gè)關(guān)于DCC的潛在擔(dān)憂是體溫過(guò)低，在本研究中，DCC組多胞胎早產(chǎn)兒低溫發(fā)生率與ICC組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，體現(xiàn)了本研究組在DCC實(shí)施過(guò)程中對(duì)于保暖等復(fù)蘇措施執(zhí)行較為規(guī)范，以及在實(shí)施過(guò)程中質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的重要性。

3.3多胞胎妊娠可增加產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的發(fā)生率，而實(shí)施DCC可能會(huì)加重這種風(fēng)險(xiǎn)

有多項(xiàng)研究顯示，DCC能夠改善血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，進(jìn)而減少早產(chǎn)兒IVH、NEC及低血壓的發(fā)生[24-26]。本研究中在IVH、NEC等并發(fā)癥及低血壓等主要臨床結(jié)局方面，DCC組多胞胎早產(chǎn)兒與ICC組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)楸狙芯恐械拇蠖鄶?shù)新生兒均為晚期早產(chǎn)兒，其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率及死亡率已經(jīng)很低。

Kuo等[27]在監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦結(jié)局的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)與DCC相關(guān)的產(chǎn)婦出血量或產(chǎn)后出血發(fā)生率增加。這與對(duì)早產(chǎn)兒DCC的系統(tǒng)性回顧和Meta分析的結(jié)果一致[2]。但上述報(bào)告研究對(duì)象亦多為單胎孕婦，或僅包含少數(shù)多胞胎孕婦。目前已知多胎妊娠是產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素[28]。有研究發(fā)現(xiàn)多胎妊娠產(chǎn)后出血的發(fā)生率在3.4%～24.0%之間[29]。在本研究中，DCC組產(chǎn)婦繼發(fā)于子宮肌無(wú)力的產(chǎn)后出血發(fā)生率顯著增高。多胞胎DCC組產(chǎn)婦產(chǎn)后出血發(fā)生率較高，在臨床實(shí)踐中將引發(fā)對(duì)多胞胎孕婦實(shí)施DCC安全性的擔(dān)憂，多胞胎孕婦已有較高的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，DCC術(shù)中分娩時(shí)間延長(zhǎng)可增加剖宮產(chǎn)手術(shù)部位的失血量，并導(dǎo)致多胎妊娠中過(guò)度膨脹的子宮發(fā)生子宮松弛。而且，在本研究中，42.9%(3/7)的產(chǎn)后出血病例發(fā)生在三胞胎的產(chǎn)婦。這說(shuō)明多胞胎妊娠可增加產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的發(fā)生率，而實(shí)施DCC可能會(huì)加重這種風(fēng)險(xiǎn)。

3.4本研究的優(yōu)勢(shì)與局限

本研究采用前瞻性病例對(duì)照設(shè)計(jì)，盡量采用規(guī)范的方法，以減少各種偏倚。首先，我們采用了分配隱藏，包括將新生兒復(fù)蘇團(tuán)隊(duì)與復(fù)蘇后患者護(hù)理團(tuán)隊(duì)分開，使選擇偏倚的可能性減小。其次，將結(jié)果評(píng)估與分組分配實(shí)施盲法，使產(chǎn)生測(cè)量偏倚的可能性降低。再次，本研究所有操作人員都是項(xiàng)目組的同一組醫(yī)生和護(hù)士，在一定程度上避免了實(shí)施偏倚。

本研究也有一定的局限性，所有產(chǎn)婦在分娩過(guò)程中接受了不同劑量催產(chǎn)素的靜脈滴注，并在多胞胎中最后一個(gè)嬰兒的臍帶被夾閉后，給予了足量的子宮催產(chǎn)素(催產(chǎn)素或甲基麥角新堿)。但藥物選擇和劑量的不同可能會(huì)影響研究結(jié)果。

綜上所述，在我們對(duì)多胞胎早產(chǎn)兒DCC的研究中，發(fā)現(xiàn)與ICC相比，DCC持續(xù)30～60s可顯著改善胎盤輸血，并降低其生理性貧血的程度。但是，DCC組多胞胎產(chǎn)婦產(chǎn)后出血的發(fā)生率增高，這提醒產(chǎn)科醫(yī)生，在對(duì)多胞胎產(chǎn)婦實(shí)施DCC過(guò)程中，需更加產(chǎn)后安全問(wèn)題。當(dāng)然，本研究為單中心的研究結(jié)果，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多中心研究證實(shí)。