林少玲，陳彤華

(海南省三亞市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 三亞 572000)

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠期可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的疾病，嚴(yán)重時(shí)甚至可威脅孕婦及胎兒的生命[1-2]。目前PE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究已充分證實(shí)炎癥反應(yīng)在疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著關(guān)鍵的角色[3]。有研究顯示，PE患者血清炎癥因子水平明顯上升，且存在脂代謝紊亂[4]。脂肪組織是一個(gè)內(nèi)分泌器官，其分泌的脂肪因子對(duì)維持機(jī)體的正常生理功能有重要的作用，脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子已被證實(shí)與PE密切相關(guān)[5-6]。C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9(C1q/tumor necrosis factor-related protein 9，CTRP9)與脂聯(lián)素有高度的同源性，其具有抗炎及血管舒張作用，且其表達(dá)水平與原發(fā)性高血壓患者的血壓水平有關(guān)[7]。脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(adipocyte fatty acid-binding protein，A-FABP)是脂肪酸結(jié)合蛋白超家族的一員，對(duì)機(jī)體糖脂代謝有重要的調(diào)節(jié)作用[8]。本研究檢測(cè)了以上兩種脂肪因子在PE患者血清中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步分析了二者與脂代謝指標(biāo)、炎癥因子的關(guān)系，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年2月至2020年10月期間海南省三亞市人民醫(yī)院收治的PE患者126例，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為輕度組74例、重度組52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①輕度PE、重度PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)[9]中的相關(guān)內(nèi)容；②無妊娠期糖尿病、妊娠期膽汁淤積綜合征等其他妊娠合并癥；③患者及其家屬均已知曉本次研究?jī)?nèi)容，且自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠、非自然受孕者；②存在肝炎及結(jié)核等急、慢性傳染病史；③合并心、肝、腎等重要臟器功能損傷者；④合并惡性腫瘤者。另選取同期在我院產(chǎn)檢的健康孕婦30例為對(duì)照組。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2檢測(cè)方法

抽取所有研究對(duì)象的空腹靜脈血6mL，以3 000r/min離心10min后，提取上層血清液，將其置于低溫環(huán)境下保存待測(cè)。采用上海紀(jì)寧生物科技有限公司購(gòu)買的人酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)盒檢測(cè)血清CTRP9、A-FABP的水平，采用BioTek Instruments ELX808全自動(dòng)酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)。另采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)水平，采用免疫比濁法檢測(cè)血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1各組的一般資料

各組的孕前體質(zhì)量指數(shù)、舒張壓、收縮壓比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，重度組和輕度組的孕前體質(zhì)量指數(shù)(t值分別為2.556、2.193，P<0.05)、舒張壓(t值分別17.320、6.980，P<0.05)、收縮壓(t值分別為10.964、5.807，P<0.05)均高于對(duì)照組，重度組的舒張壓、收縮壓均高于輕度組(t值分別為13.596、6.946，P<0.05)；各組的年齡、入組孕周及孕次比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料的比較Table 1 Comparison of general information of each

2.2各組的血清CTRP9、A-FABP水平

各組的血清CTRP9、A-FABP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度組和輕度組的血清CTRP9水平均低于對(duì)照組(t值分別為8.976、4.754，P<0.05)；血清A-FABP水平均高于對(duì)照組(t值分別為6.941、4.373，P<0.05)。重度組的血清CTRP9水平低于輕度組、血清A-FABP水平高于輕度組(t值分別為5.686、3.564，P<0.05)，見表2。

表2 各組血清CTRP9、A-FABP水平的比較Table 2 Comparison of serum CTRP9 and A-FABP

2.3各組的脂代謝指標(biāo)及炎癥因子

各組的三酰甘油、HDL-C、總膽固醇、LDL-C、TNF-α、IL-17、CRP水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度組和輕度組的三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、TNF-α、IL-17、CRP水平均高于對(duì)照組，HDL-C水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度組的三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、TNF-α、IL-17、CRP水平均高于輕度組，HDL-C水平低于輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 各組脂代謝指標(biāo)及炎癥因子的比較Table 3 Comparison of lipid metabolism indexes in each

2.4 PE患者血清CTRP9和A-FABP與各指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)Pearson分析顯示，PE患者的血清CTRP9與孕前體質(zhì)量指數(shù)、HDL-C、總膽固醇、IL-17均無相關(guān)性(P>0.05)，而與舒張壓、收縮壓、三酰甘油、LDL-C、TNF-α、CRP均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；PE患者血清A-FABP與舒張壓、收縮壓、LDL-C、TNF-α均無相關(guān)性(P>0.05)，而與孕前體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、IL-17、CRP均呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表4。

表4 PE患者血清CTRP9、A-FABP與各指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis of serum CTRP9，A-FABP and other indexes in PE patients

3討論

3.1脂代謝紊亂及炎癥反應(yīng)與PE發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

PE是妊娠期特有疾病，目前臨床尚缺乏治療PE的有效方法，適時(shí)終止妊娠仍然是主要的治療手段，但該治療手段依然無法保證產(chǎn)婦和新生兒的預(yù)后，因此如何有效防治PE已成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域面臨的難點(diǎn)問題[10]。在正常妊娠期間，為了滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，在胎盤分泌甾體類激素的作用下會(huì)促進(jìn)腸道對(duì)脂肪的吸收，因此在妊娠期間血脂會(huì)出現(xiàn)生理性增高，然而在孕早期，由于早孕反應(yīng)影響了孕婦的進(jìn)食量，血脂反而出現(xiàn)短暫下降，在后續(xù)的妊娠階段則逐漸回升[11]。相關(guān)研究顯示，與健康孕婦相比，PE患者存在明顯的脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為三酰甘油、總膽固醇、LDL-C升高，而HDL-C降低[12]，這與本研究結(jié)果一致。脂代謝紊亂可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而分泌大量的內(nèi)皮素等活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管收縮，進(jìn)而促進(jìn)PE的發(fā)生、發(fā)展[13]。兩階段學(xué)說是目前關(guān)于PE發(fā)病機(jī)制理論中接受度較廣的觀點(diǎn)，其認(rèn)為子宮螺旋動(dòng)脈滋養(yǎng)細(xì)胞重鑄障礙是PE發(fā)病的第一階段，而各種胎盤因子引起的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損則是第二階段[14]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，PE滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)多種炎癥因子表達(dá)升高，PE患者胎盤內(nèi)存在明顯的炎癥浸潤(rùn)[15]。由此可見，脂代謝異常及炎癥反應(yīng)與PE的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3.2血清CTRP9對(duì)PE患者脂代謝及炎癥的調(diào)節(jié)作用

本研究顯示，重度組、輕度組和對(duì)照組的血清CTRP9水平依次升高，且PE患者血清CTRP9與舒張壓、收縮壓、三酰甘油、LDL-C、TNF-α、CRP均呈負(fù)相關(guān)，提示血清CTRP9在PE中呈異常低表達(dá)，且其表達(dá)水平與血壓水平、部分血脂及炎癥因子存在相關(guān)性。CTRP9主要由機(jī)體脂肪組織分泌，其具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物模型腹腔注射重組CTRP9后可降低三酰甘油、LDL-C水平，且能增加HDL-C水平[16]。CTRP9可激活腺苷酸活化蛋白激酶/內(nèi)皮型一氧化氮合成酶信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)一氧化氮的合成，一氧化氮是機(jī)體重要的血管舒張因子，可有效舒張血管，改善心血管疾病患者的血壓[17]。除此之外，CTRP9還有明顯的抗炎作用，其可激活內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白激酶，進(jìn)而抑制細(xì)胞因子引起的白細(xì)胞黏附和血管炎癥，且CTRP9還可以抑制經(jīng)典炎癥信號(hào)通路核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路的激活，減少大量炎癥因子的分泌[18]。

3.3血清A-FABP對(duì)PE患者脂代謝及炎癥的調(diào)節(jié)作用

本研究顯示，重度組、輕度組和對(duì)照組的血清A-FABP水平依次降低，且PE患者血清A-FABP與孕前體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、IL-17、CRP均呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，由此可見，A-FABP在PE患者血清中呈異常高表達(dá)，且其可能參與了患者脂代謝及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。A-FABP是繼瘦素、脂聯(lián)素后發(fā)現(xiàn)的第3種特異性脂肪細(xì)胞因子。相關(guān)研究顯示，滋養(yǎng)層細(xì)胞在缺氧的壞境下培養(yǎng)72h后，A-FABP mRNA的表達(dá)明顯增加[19]，提示缺氧的狀態(tài)可促進(jìn)A-FABP的表達(dá)。PE患者的胎盤處于缺血、缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致胎盤中的A-FABP分泌增加，進(jìn)而引起血清A-FABP水平升高。A-FABP和細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂肪酸具有極高的親和力，其對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的代謝有重要的調(diào)節(jié)作用。相關(guān)研究顯示，高脂血癥可導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞中A-FABP的表達(dá)增加，且在抑制A-FABP的表達(dá)后三酰甘油的表達(dá)也隨之降低[19]。高婷婷等[20]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，妊娠高血壓大鼠的胎盤組織中A-FABP的表達(dá)升高，且其表達(dá)水平與三酰甘油、總膽固醇均呈正相關(guān)。除了調(diào)脂作用外，A-FABP還是一種促炎因子，其可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路促進(jìn)大量炎癥因子的分泌，加劇機(jī)體的炎癥反應(yīng)[21]。毛彩艷等[22]的研究還顯示，在人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞株中過表達(dá)A-FABP后，白介素-6、TNF-α等炎癥因子分泌增加，提示過表達(dá)A-FABP可促進(jìn)人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)，這可能是A-FABP參與PE發(fā)生、發(fā)展的重要作用機(jī)制。

綜上所述，PE患者血清CTRP9、A-FABP均呈異常表達(dá)，二者可能通過調(diào)節(jié)脂代謝和炎癥反應(yīng)參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。隨著研究的不斷深入，CTRP9、A-FABP可能為PE的發(fā)病機(jī)制的研究及疾病的防治開辟新的思路。