劉澤華，何飛，張豪，張金

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州 450052；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)是慢性骨髓增生性疾病的一種，以外周血小板水平異常增高、骨髓中巨核細(xì)胞增殖異常旺盛且血小板成堆出現(xiàn)為特點(diǎn)，出血和血栓形成是其主要臨床表現(xiàn)[1]。ET患者的血栓性并發(fā)癥是其主要死亡原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。ET的血栓性并發(fā)癥可以是動(dòng)脈或靜脈的，包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、冠狀動(dòng)脈缺血、肺栓塞或深靜脈血栓形成[3]。國內(nèi)外關(guān)于ET患者并發(fā)冠心病和腦梗死的研究較少，且大多為個(gè)案報(bào)道，對(duì)其并發(fā)癥危險(xiǎn)因素認(rèn)識(shí)不足。本研究旨在探究ET患者并發(fā)心腦血栓性疾病的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床對(duì)存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行早期干預(yù)，減少心腦血管事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性研究，選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2020年6月收治的134例ET患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否并發(fā)心腦血栓性疾病將其分為病變組(80例)和對(duì)照組(54例)。ET的診斷由血液內(nèi)科醫(yī)生完成，根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行診斷。本研究中心腦血栓性疾病包括冠心病和腦梗死。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠心病的診斷參照第8版《內(nèi)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，由心血管內(nèi)科醫(yī)生完成，通過冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影(computer tomographic angiography，CTA)檢查或冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)；(2)腦血管病的診斷由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生完成，患者有臨床癥狀且經(jīng)頭顱CT或磁共振證實(shí)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整；(2)合并嚴(yán)重肝、腎功能異常的其他惡性腫瘤；(3)有繼發(fā)性血小板增多癥、感染、結(jié)締組織病、腫瘤轉(zhuǎn)移、淋巴增生性疾病、組織損傷(脾切除及其他外科手術(shù))、缺鐵性貧血。

1.2 觀察指標(biāo)(1)基線資料：包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、既往血栓史(四肢動(dòng)靜脈血栓和發(fā)生于腦、肺、心、肝、脾、腸系膜或腎血管的血栓)；(2)一般檢查：包括外周血血小板計(jì)數(shù)、血液生化指標(biāo)；(3)冠狀動(dòng)脈造影及冠狀動(dòng)脈CTA結(jié)果；(4)頭顱CT或磁共振結(jié)果；(5)骨髓液涂片及病理診斷結(jié)果、JAK2V617F基因突變結(jié)果，其中JAK2V617F基因的檢測(cè)由骨髓液提取骨髓細(xì)胞基因組DNA，通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)JAK2V617F基因突變。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較兩組患者性別、吸煙率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病變組患者年齡、高血壓發(fā)病率、既往血栓史及脾大的發(fā)生率均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 患者臨床指標(biāo)比較兩組患者血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、空腹血糖水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病變組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、JAK2V617F突變率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較

2.3 ET患者并發(fā)心腦血栓性疾病的多因素logistic回歸分析以有、無心腦血栓性疾病為因變量，將表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入作為自變量并賦值。見表3。多因素logistic回歸分析顯示，年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高血壓、JAK2V617F突變、血栓史是ET患者并發(fā)心腦血栓性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表3 變量賦值

表4 ET患者并發(fā)心腦血栓性疾病的多因素logistic回歸分析

3 討論

ET是一組以血小板及骨髓巨核細(xì)胞增多為特征的骨髓干細(xì)胞惡性克隆性增殖性疾病，可通過血小板活化及凝血功能受損引發(fā)血栓形成及出血傾向，容易導(dǎo)致包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、冠狀動(dòng)脈缺血、肺栓塞等在內(nèi)的血栓性并發(fā)癥[3]。其中，腦血管事件的發(fā)生率最高，其次是心血管事件，心腦血管并發(fā)癥是ET患者死亡的主要原因，因此，早期識(shí)別其危險(xiǎn)因素并進(jìn)行早期干預(yù)尤為重要[7]。

國外相關(guān)研究表明，高血壓是ET患者發(fā)生動(dòng)脈缺血性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[8]。本研究中，病變組高血壓發(fā)病率較對(duì)照組高，且logistic回歸分析顯示高血壓為其危險(xiǎn)因素。高血壓能夠?qū)е聞?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而引起各種心腦血管疾病，該研究對(duì)研究對(duì)象尸檢后發(fā)現(xiàn)并無明顯動(dòng)脈粥樣硬化的存在，考慮ET合并動(dòng)脈缺血性并發(fā)癥并非動(dòng)脈粥樣硬化所致，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)[9]。

相關(guān)研究表明，JAK2V617F基因突變是ET患者合并血栓性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，且突變量與其相關(guān)[10]。JAK2屬于JAK家族，是一種與骨髓造血相關(guān)的酪氨酸激酶，JAK2V617F突變引起JAK2蛋白過度磷酸化，JAK-STAT信號(hào)通路激活，使得炎癥、免疫相關(guān)基因過度表達(dá)，而炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化及血小板活化的驅(qū)動(dòng)因素，提示其可能是ET患者并發(fā)心腦血栓的發(fā)病機(jī)制之一。本研究中病變組JAK2V617F突變陽性率高于對(duì)照組，證實(shí)JAK2V617F突變與ET患者發(fā)生心腦血栓事件相關(guān)。另一方面，JAK2V617F突變陽性者就診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于陰性者，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高本身也可促進(jìn)血栓形成，其機(jī)制可能為ET患者的白細(xì)胞常常處于激活狀態(tài)，白細(xì)胞激活后可通過產(chǎn)生和分泌促凝物質(zhì)、與激活的血小板相互作用、與血漿中的促血栓物質(zhì)相互作用等機(jī)制促進(jìn)血栓形成，因此，ET患者心腦血管事件的發(fā)生可能是高白細(xì)胞計(jì)數(shù)與JAK2V617F突變相互作用的結(jié)果[11-13]。但也可能存在其他機(jī)制，例如，有研究顯示，JAK2V617F突變陽性患者的凝血功能較對(duì)照組異常，猜測(cè)JAK2V617F突變可能作用于凝血途徑從而導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，但具體機(jī)制尚未明確[14-15]。

ET的危險(xiǎn)分層旨在評(píng)估發(fā)生血栓性并發(fā)癥的可能性，其將年齡大于60歲和既往存在血栓史定義為高風(fēng)險(xiǎn)[16]。國內(nèi)外研究表明，不同年齡段的女性ET患者心腦血管疾病的發(fā)生率與男性不同，提示性別及年齡可能與ET患者并發(fā)心腦血管疾病相關(guān)[7,17]。本研究顯示年齡是ET患者發(fā)生心腦血栓性疾病的危險(xiǎn)因素，與國外研究相符，但本研究不足之處在于未能對(duì)不同年齡段患者進(jìn)行分析。既往血栓史是ET患者血栓事件公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，本研究進(jìn)一步證實(shí)了其在心腦血管事件中的作用，因此，在臨床工作中需警惕既往存在血栓史的ET患者，預(yù)防其心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生[15,18]。此外，本文尚存在不足之處，因樣本例數(shù)偏少，未能對(duì)病變組進(jìn)行詳細(xì)分組，需在今后的研究中進(jìn)一步探究。

綜上所述，年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高血壓、JAK2V617F突變、血栓史是ET患者合并心腦血栓性疾病的危險(xiǎn)因素。合并上述危險(xiǎn)因素的ET患者可接受栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及干預(yù)，以降低心腦血栓栓塞事件的發(fā)生率。