岳春艷,彭 一,高春斌,張貴山,張 芳,董陸玲

岳春艷,彭一,高春斌,張貴山,董陸玲,張家口市第一醫(yī)院內分泌一科河北省張家口市 075000

張芳, 張家口市第一醫(yī)院體檢中心 河北省張家口市 075000

0 引言

橋本甲狀腺炎是臨床上最常見的自身免疫性甲狀腺疾病亞型,是甲狀腺慢性炎癥反應.近年來發(fā)病率逐年上升,不僅是導致甲狀腺功能減退的主要原因,且顯著增加甲狀腺癌(尤其是乳頭狀癌)[1,2]和惡性淋巴瘤[3]的發(fā)生風險.橋本甲狀腺炎早期甲功正常,僅表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大,對自身抗原產生反應生成甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb),淋巴細胞和漿細胞浸潤甲狀腺組織從而對其破壞,致使甲狀腺功能紊亂.甲功異常前臨床上無明確治療手段,無可降低這兩種抗體的藥物,大概50%最終發(fā)展為甲減.國際研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率升高[4,5],且H.pylori陽性者TPOAb、TGAb滴度升高[6].從而推測H.pylori感染可能在橋本甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展中起促進作用,但關于橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori是否獲益的研究較少.且橋本甲狀腺炎患者是否應常規(guī)篩查H.pylori并積極根除尚不清楚.故本研究對橋本甲狀腺炎與H.pylori感染的關系進行探討,并前瞻性研究根除H.pylori是否對橋本甲狀腺炎患者有益.

1 材料和方法

1.1 材料 從2018-01/2018-12我院甲狀腺工程技術診療中心首次就診的甲功正常的橋本甲狀腺炎患者以及此間首次就診的甲功正常的非橋本甲狀腺炎患者,采用隨機數(shù)表法隨機各納入300例,兩組年齡18-70歲,平均51.3歲±13.7歲.通過詢問病史及化驗檢查保證兩組人群性別、年齡、經濟及身體狀況相近,兩組人群均無消化系統(tǒng)疾病及癥狀,無嚴重心肝肺腎疾病、感染、糖尿病、腫瘤及自身免疫性疾病,無妊娠,未哺乳,近3 mo未服用質子泵抑制劑及抗生素.所有入組成員事先均認真閱讀并簽署知情同意書,研究方案經張家口市第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準.

診斷標準:橋本甲狀腺炎:(1)超聲證實甲狀腺彌漫性腫大、尤其是峽部,只要血清TPOAb或TGAb陽性即可.(2)甲狀腺無明顯腫大,需連續(xù)2次TPOAb或TGAb結果高于60%正常值.或經細針穿刺病理證實; H.pylori感染:清晨空腹,HCBT-01型呼氣試驗測試儀篩查碳13尿素呼氣試驗,判斷值≥(4.0±0.4)為陽性; 所有研究對象均空腹抽血,美國西門子公司生產的全自動化學發(fā)光免疫分析儀ADVIACentaur XP及相應的試劑盒檢測TPOAb、TGAb及甲狀腺功能.TPOAb＞100 U/mL、TGAb＞60 U/mL為陽性.

1.2 方法 所有研究對象均查碳13尿素呼氣試驗,比較H.pylori陽性和陰性者橋本甲狀腺炎患病率率的差異; 橋本甲狀腺炎組,比較H.pylori感染者與未感染者TPOAb、TGAb滴度有無差異;H.pylori陽性的橋本甲狀腺炎患者隨機分為治療組和對照組.治療組給予根除H.pylori(阿莫西林1000 mg、克拉霉素500 mg、蘭索拉唑20 mg、枸櫞酸鉍鉀 220 mg,均為2/d,14 d)[7].治療結束1 mo后復查碳13尿素呼氣試驗評估H.pylori是否根除.對照組不治療H.pylori治療組和對照組均于治療結束后6 mo、12 mo復查碳13尿素呼氣試驗及TPOAb、TGAb,并與治療前比較.

統(tǒng)計學處理用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析,計數(shù)資料用百分比,正態(tài)分布的連續(xù)性變量用mean±SD,偏態(tài)分布則以中位數(shù)±四分位數(shù)間距表示.數(shù)據(jù)比較用t檢驗和χ2檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1H.pylori陽性和陰性者橋本甲狀腺炎患病率的比較H.pylori陽性組橋本甲狀腺炎患病率64.67%(194/300),H.pylori陰性組橋本甲狀腺炎患病率35.33%(106/300),差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) (表1).

2.2H.pylori陽性的橋本甲狀腺炎患者甲狀腺抗體升高橋本甲狀腺炎患者中,H.pylori感染者TPOAb和TGAb顯著高于H.pylori陰性者(表2).

2.3 橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori感染可降低TPOAb、TGAb滴度 194例H.pylori陽性的橋本甲狀腺炎患者隨機分為治療組和對照組,每組97例.治療組1 mo后復查碳13尿素呼氣試驗,94例H.pylori轉陰,3例H.pylori仍為陽性.治療結束后6 mo、12 mo所有研究對象均復查13尿素呼氣試驗、TPOAb、TGAb,治療組94例H.pylori持續(xù)陰性,對照組97例H.pylori仍為陽性.治療組甲狀腺抗體滴度較治療前均明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義,而對照組前后比較無明顯變化(表3).

3 討論

橋本甲狀腺炎是最常見的器官特異性自身免疫性疾病之一,淋巴細胞浸潤甲狀腺組織并逐漸破壞與細胞毒性T細胞相關的腺體,產生各種次級多克隆甲狀腺自身抗體,主要是TPOAb和TGAb,逐漸出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂.世界范圍內發(fā)病率約5%,30-55歲高發(fā),且隨年齡增長,患病率增高[8].白色人種發(fā)病率明顯高于黑人、高加索人和亞洲人,這個區(qū)別可能是遺傳和環(huán)境因素作用的結果,女性發(fā)病率是男性的4-10倍[9].其病因和發(fā)病機制復雜,免疫功能缺陷的遺傳易感者暴露在環(huán)境誘發(fā)因素下更容易致病,但確切機制尚不清楚[10].近幾十年橋本甲狀腺炎的發(fā)病率迅速上升,如此迅速的變化顯然不是任何遺傳易感性方面轉變的結果,可以明確肯定環(huán)境因素在橋本甲狀腺炎發(fā)病機制中所起的直接或后天作用.碘過量、硒缺乏、鐵缺乏、維生素D缺乏、吸煙、酗酒、精神壓力大、妊娠、藥物(細胞因子,尤其是干擾素-α、酪氨酸激酶抑制劑、免疫調節(jié)劑)、輻射、生活在石油化工廠附近或暴露于農藥環(huán)境中是主要環(huán)境致病因素[11,12].除此之外,病毒和細菌感染也可通過一系列不同機制誘導甲狀腺自身免疫,如自我抗原的誘導修飾,模仿自我分子,誘導多克隆T細胞活化,形成免疫復合物,誘導主要組織相容性復合體分子表達關于甲狀腺上皮細胞表型,從而促進橋本甲狀腺炎發(fā)病[13].H.pylori是寄生于人體胃腸粘膜上皮細胞的世界范圍內最常見的慢性感染細菌之一,我國城市感染率約47%,農村約66%,總體感染率50%左右[14].H.pylori不僅導致各種胃腸疾病,還與多種胃腸外自身免疫性疾病密切相關[15].

表1 幽門螺桿菌陽性和陰性者橋本甲狀腺炎患病率的比較

表2 橋本甲狀腺炎患者幽門螺桿菌感染對甲狀腺抗體的影響

目前H.pylori感染與的橋本甲狀腺炎關系已成為國際研究熱點.2013年Shi等[16]第一次通過Meta分析證明橋本甲狀腺炎患者H.pylori感染率升高.2017年Hou等[17]再次通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病(包括Graves病和橋本甲狀腺炎)H.pylori感染均高于普通人群.Arslan等[18]的研究納入78例H.pylori陽性和與之匹配的78例H.pylori陰性者進行病例對照研究,發(fā)現(xiàn)H.pylori陽性者橋本甲狀腺炎的患病率明顯高于H.pylori陰性者,且TPOAb滴度及甲狀腺體積均明顯高于H.pylori陰性者.Hamid等[19]研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者H.pylori感染率升高,且H.pylori-IgG抗體和TPOAb滴度成正相關.汪茂榮等[20]將125例自身免疫性甲狀腺炎患者隨機分為H.pylori根除組及不治療組,治療結束5 mo后復查甲狀腺抗體,發(fā)現(xiàn)根除組TPOAb和TGAb的滴度較治療前均有明顯下降,而不治療組保持不變,與本次研究結果一致.趙艷紅等[21]將150例橋本甲狀腺炎患者隨機分為抗H.pylori治療組和觀察組,4 mo后復查治療組TPOAb和TGAb的滴度明顯下降.本次研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者H.pylori感染率明顯高于對照組,且在橋本甲狀腺炎患者中,H.pylori感染者TPOAb和TGAb滴度顯著高于H.pylori陰性者.根除H.pylori后6 mo、12 mo復查TPOAb、TGAb,較治療前均明顯下降,而對照組無明顯變化,提示H.pylori感染與TPOAb、TGAb升高有關,根除H.pylori可有效降低TPOAb、TGAb滴度,從而可能延緩橋本甲狀腺炎的進展或預防其發(fā)病.本次前瞻性研究將樣本例數(shù)擴大至194例,在根除H.pylori治療后的6 mo、12 mo進行追蹤隨訪,發(fā)現(xiàn)根除H.pylori后TPOAb和TGAb的滴度下降具有穩(wěn)定性,進一步證明H.pylori感染可能在橋本甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展過程中起促進作用.

其機制可能包括:(1)H.pylori感染是一種慢性持續(xù)感染,可激活自身免疫炎癥反應; (2)胃和甲狀腺共同起源于前腸; (3)在橋本甲狀腺炎患者中,淋巴細胞浸潤甲狀腺形成淋巴樣組織,如同H.pylori感染人群胃粘膜中觀察到的; (4)甲狀腺淋巴組織具有與胃粘膜相關淋巴組織感染H.pylori的共同特征; (5)H.pylori和甲狀腺濾泡細胞存在相似的分子抗原,在抗H.pylori抗體和甲狀腺濾泡細胞間存在交叉過敏反應[22].

目前看來橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori可明顯降低TPOAb和TGAb滴度.從橋本甲狀腺炎的角度出發(fā),患者是獲益的.目前我國H.pylori感染率仍很高(約50%),建議所有橋本甲狀腺炎患者均應早期積極篩查H.pylori感染,不論有無消化道癥狀,均應啟始抗感染治療,或許有望改善橋本甲狀腺炎的預后,延緩橋本甲狀腺炎患者進展至甲狀腺功能減退.但本次研究針對年齡18-70歲橋本甲狀腺炎患者.兒童H.pylori感染有一定自發(fā)清除率,根除后再感染率也可能高于成人,且兒童抗菌藥物選擇余地小,對藥物不良反應耐受性低.年齡＞70歲的老年人對根除H.pylori藥物的耐受性下降,發(fā)生藥物不良反應的風險增加,根除H.pylori的獲益-風險因各人身體狀況而不同,需個體化的綜合評估.且兒童和老年人胃腸道微生態(tài)群不成熟,根除H.pylori治療可能導致菌群失調,可能得不償失.所以年齡小于18歲或大于70歲患者尚不建議積極篩查和根除H.pylori.

表3 治療組與對照組治療前后甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體滴度變化

本研究會繼續(xù)擴大樣本量,延長隨訪時間,觀察根除H.pylori是否能延緩橋本甲狀腺炎患者進展至甲狀腺功能減退.并追蹤隨訪對照組H.pylori陽性和陰性者,在未來5年或10年橋本甲狀腺炎的發(fā)病率是否存在差異,從而證實H.pylori感染是否為促使橋本甲狀腺炎發(fā)病和進展的主要危險因素,為普通人群是否均應積極篩查并根除H.pylori提供參考.

4 結論

H.pylori感染者橋本甲狀腺炎患病率升高.H.pylori感染可使橋本甲狀腺炎患者TPOAb和TGAb滴度升高.根除H.pylori感染可顯著降低橋本甲狀腺炎患者TPOAb和TGAb滴度.建議橋本甲狀腺炎患者早期常規(guī)篩查H.pylori感染并積極根除.

文章亮點

實驗背景

橋本甲狀腺炎是導致甲狀腺功能減退最主要的原因,也是最常見的自身免疫性疾病,發(fā)病率逐年增高,威脅人類生命健康.目前發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染者橋本甲狀腺炎患病率增高,但橋本甲狀腺炎是否應常規(guī)篩查并根除H.pylori尚不清楚.

實驗動機

通過大樣本研究明確H.pylori陽性者橋本甲狀腺炎患病率增高.并前瞻性研究橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori感染可降低甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)滴度.

實驗目標

橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori感染可顯著降低TPOAb和TGAb滴度,橋本甲狀腺炎患者應積極篩查并根除H.pylori,可預防橋本甲狀腺炎的發(fā)生或延緩其發(fā)展.

實驗方法

通過隨機數(shù)字表納入研究對象.HCBT-01型呼氣試驗測試儀篩查碳13尿素呼氣試驗; 美國西門子公司生產的全自動化學發(fā)光免疫分析儀ADVIACentaur XP及相應的試劑盒檢測TPOAb、TGAb及甲狀腺功能.第一,比較H.pylori感染和未感染者橋本甲狀腺炎的患病率.第二,橋本甲狀腺炎組,比較H.pylori陽性和陰性者TPOAb和TGAb的滴度.第三,前瞻性研究橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori感染是否降低TPOAb、TGAb滴度.

實驗結果

H.pylori陽性組橋本甲狀腺炎患病率顯著高于H.pylori陰性組.橋本甲狀腺炎患者中,H.pylori感染者TPOAb和TGAb顯著升高.通過前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori感染可顯著降低TPOAb、TGAb滴度.

實驗結論

H.pylori感染是橋本甲狀腺炎的危險因素,可升高TPOAb和TGAb的滴度.橋本甲狀腺炎患者根除H.pylori感染可顯著降低TPOAb和TGAb滴度,從而預防或延緩橋本甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展.橋本甲狀腺炎患者應常規(guī)篩查H.pylori感染并積極根除.

展望前景

此研究從新的角度揭示了橋本甲狀腺炎的危險因素,為預防橋本甲狀腺炎的發(fā)生及病情進展帶來了新的理念.仍需納入H.pylori感染和未感染的非橋本甲狀腺炎患者,進行前瞻性隊列研究,觀察其在未來5年或10年內橋本甲狀腺炎的發(fā)病率,從而提供更有利的證據(jù).