傅亞瑜，金 珊，劉康文，方 向

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

Wilson病是一種因ATP7B基因突變而引發(fā)的單基因隱性遺傳病?；蛲蛔儗?dǎo)致銅排泄障礙，過量的銅主要沉積在肝、腦、腎、角膜等組織器官，因此出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀、體征。Wilson病根據(jù)臨床表型的不同可以表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等多系統(tǒng)的損害[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)Wilson病患者中有29.2%～52.0%人群合并腎損害，臨床上常見的腎損害主要表現(xiàn)為：血尿、蛋白尿、水腫，嚴重時可出現(xiàn)急慢性腎炎、腎病綜合征、IgA腎病等，其中IgA腎病極為少見。目前國外已經(jīng)報道過的wilson病相關(guān)IgA腎病僅有3例，其中2例見于兒童，另1例是一名20歲的日本患者[3],國內(nèi)統(tǒng)計則不完全。因此，在這里筆者將報道1例Wilson病相關(guān)的IgA腎病。

1 病歷摘要

本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意?；颊吣?8歲，于2011年5月不明原因下出現(xiàn)眼睛、皮膚發(fā)黃，全身乏力，漸出現(xiàn)腹部脹大、雙下肢腫脹，食欲不佳，就診于當?shù)厥屑夅t(yī)院，查銅藍蛋白低，尿銅高，KF環(huán)(+)，診斷為“肝豆狀核變性”，后于2012年～2019年間多次入住于我院，定期予排銅、保肝、護腦等治療，期間病情控制尚可。2019年8月，患者因“雙下肢水腫2周”再次收住我院。查體：神志清楚，精神可，語言尚清晰，伸舌居中，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，KF環(huán)(+)，四肢肌力、肌張力尚可，生理反射(++)，病理征(-)。腹部稍膨隆，雙下肢重度凹陷性水腫。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 48U/L，白蛋白16.9 g/L，堿性磷酸酶219 U/L；尿蛋白 (+++)，尿隱血(+++)，管型總數(shù)：4.22 μl，病理管型：1.84 μl，尿紅細胞 4 419；24 h尿蛋白定量：6.16 g/24 h；尿總蛋白：7 705 mg/L；尿免疫球蛋白G 156 mg/L，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白62.40 mg/L，尿微量白蛋白1 360 mg/L，尿α1微球蛋白22.10 mg/L，尿β2微球蛋白 0.27 mg/L； 24 h尿銅 455.68 μg；免疫球蛋白M未見異常，免疫球蛋白A 4.76 g/L，免疫球蛋白G 6.11 g/L，補體C3 0.64 g/L；肝膽胰脾彩超：1.肝豆狀核變性肝??；2膽囊壁水腫；3.大量腹水；腎臟輸尿管膀胱彩超：雙腎皮質(zhì)回聲稍增粗增強，皮髓質(zhì)境界稍模糊，提示肝豆狀核變性腎??；腎穿后各項檢查如下：①免疫熒光學(xué)檢查：可見4個腎小球,各免疫復(fù)合物沉積強度分別為：IgA(+++),IgM(+++),IgG(-)，C3(++)。②光鏡檢查：鏡下可見1個細胞纖維性新月體形成，其余腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段加重，系膜區(qū)可見嗜復(fù)紅蛋白沉積。③電鏡檢查：腎小球系膜細胞和基質(zhì)增生，系膜區(qū)大塊狀、高密度電子致密物沉積，上皮細胞足突節(jié)段性融合。④腎穿病理結(jié)果：結(jié)合臨床，符合輕度系膜增生型IgA腎病。見圖1。

圖1 各項檢查結(jié)果

2 討論

臨床上Wilson病患者相關(guān)的腎損害大致可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。其中原發(fā)性腎損害主要見于因該病自身原因?qū)е碌你~沉積于腎臟或該病導(dǎo)致IgA及其免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，進而出現(xiàn)的腎損害；繼發(fā)性腎損害則主要見于Wilson病治療過程中青霉胺導(dǎo)致的藥物性腎損害。其主要發(fā)病機制如下：(1)原發(fā)性腎損害：①銅沉積：人體主要依靠ATP7B維持銅的穩(wěn)態(tài)平衡。ATP7B基因突變，導(dǎo)致編碼的ATP7B異常，使得經(jīng)腸道吸收入血后的銅無法轉(zhuǎn)運至高爾基體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合形成銅藍蛋白，大量的銅沉積于體內(nèi)[4]。Bickel等人曾報道Wilson病患者腎組織內(nèi)的含銅量超出正常人的10～20倍。Wolff、Reynolds等人先后發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞、腎小球囊壁層上皮細胞均可見銅粒沉積。此外，銅離子還能通過激活脂質(zhì)過氧化反應(yīng)致使自由基受損、影響細胞能量代謝，進一步使得腎小管重吸收功能下降，進而出現(xiàn)腎小管酸中毒、高鈣尿癥及腎結(jié)石、腎性糖尿、氨基酸尿等臨床表現(xiàn)[5]。②IgA及其免疫復(fù)合物沉積：Wilson病患者可因基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙，隨著疾病進展銅顆粒不斷沉積于肝臟，導(dǎo)致肝功能異常、肝臟的合成能力減弱，合成的血清蛋白量減少，肝內(nèi)的漿細胞及骨髓代償性增生，γ-球蛋白增多，與此同時肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能下降，對IgA及IgA復(fù)合物的清除力下降，IgA及其免疫復(fù)合物隨著血液循環(huán)不斷蓄積于腎小球系膜區(qū)，日久導(dǎo)致IgA腎病的出現(xiàn)[6]。臨床上IgA腎病主要表現(xiàn)為無癥狀的鏡下血尿或發(fā)作性血尿，可能伴有蛋白尿、腎功能不全或高血壓等，需盡早進行腎穿刺以明確診斷及病理分級。(2)繼發(fā)性腎損害：青霉胺是目前我國臨床上用于排銅的一線藥，可有效緩解Wilson病患者的臨床癥狀。但該藥也可能導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，據(jù)統(tǒng)計[7]，約有30%的Wilson病患者因長期服用青霉胺導(dǎo)致各種嚴重不良反應(yīng)而停藥，其中腎損害是其主要的藥物不良反應(yīng)之一。長期使用青霉胺可能導(dǎo)致腎小管受損，臨床上常表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征，也有間質(zhì)性腎炎、膜性腎病、腎衰竭、ANCA相關(guān)的新月體腎小球腎炎的報道[8-10]。

臨床上對于Wilson病相關(guān)的腎損害首先需分清原發(fā)性或繼發(fā)性，再明確是由于銅沉積還是IgA及其復(fù)合物沉積所致，最后針對病因采取安全、高效的應(yīng)對措施，阻斷Wilson病相關(guān)腎損害的進展。關(guān)于Wilson病相關(guān)的腎損害，一般可從以下幾個方面進行鑒別：(1)腎臟病變相關(guān)指標：在對70例已確診為Wilson病的患者及70例無血緣關(guān)系的健康人群進行腎臟病變相關(guān)指標檢測發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性銅沉積型腎損害中，因銅顆粒既能沉積于腎小管，又能沉積于腎小球，因此既有反映腎小管損害的β2-MG(β2-微球蛋白)、LMW(低分子量蛋白)的指標升高也有反映腎小球損害的尿ALG(白蛋白)、HMW(高分子量蛋白)的指標升高；而在原發(fā)性IgA及其免疫復(fù)合物沉積型腎損害中，因IgA及免疫復(fù)合物一般僅沉積于腎小球系膜區(qū)，因此僅有反應(yīng)腎小球損害的尿ALG、HMW的指標升高[11]。(2)用藥情況：根據(jù)患者既往或現(xiàn)在有無青霉胺的使用史，較為容易鑒別。青霉胺繼發(fā)的腎損害一般與用藥時間、劑量密切相關(guān)，臨床上多表現(xiàn)為蛋白尿、超敏C-反應(yīng)蛋白升高。這種繼發(fā)性腎損害多在用藥后的2個月～2年出現(xiàn)，蛋白尿出現(xiàn)的概率與用藥時間呈正相關(guān)，當用藥時間由6個月延長至1年時，其繼發(fā)腎損害的概率也由2%增長至30%。此外，青霉胺用量超出250～500 mg/d時，更易出現(xiàn)蛋白尿[12]。因青霉胺繼發(fā)的腎損害必要時需調(diào)整劑量乃至停藥或加用激素。(3)病理表現(xiàn)：①銅沉積：腎近端、遠端小管上皮細胞、腎小球囊壁層上皮細胞均可見銅粒沉積。早期可見近端小管上皮細胞扁平,刷狀緣消失,腎近端小管基底膜增厚,間質(zhì)內(nèi)可見纖維化體局限性白細胞浸潤，晚期則以腎小管硬化及毛細血管閉塞的病理表現(xiàn)為主[13-14]。②IgA及其免疫復(fù)合物沉積：免疫熒光學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)可見IgA、IgM、補體C3等的異常沉積，且以IgA為主，同時腎小球可見顆粒樣或團塊樣沉積；光鏡、電鏡可見腎小球系膜細胞和基質(zhì)增生，系膜區(qū)大塊狀、高密度電子致密物沉積；③繼發(fā)性腎損害：因使用青霉胺而繼發(fā)的腎損害病理上主要表現(xiàn)為膜性腎小球腎炎，少部分表現(xiàn)為ANCA相關(guān)性腎炎、腎衰竭等[15]。

本研究病例中，患者既往以肝臟損害為主要表現(xiàn)，動態(tài)隨訪無腎功能損害證據(jù)，無青霉胺使用史，無感染、發(fā)熱、腹瀉等常見腎功能損害誘因，本次發(fā)現(xiàn)患者大量蛋白尿，入院后完善免疫熒光學(xué)、光鏡及電鏡檢查發(fā)現(xiàn)符合輕度系膜增生型IgA腎病，請相關(guān)科室會診后，予激素治療，癥狀明顯改善。因此臨床上Wilson病患者如果出現(xiàn)腎損害的相關(guān)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查證據(jù)后，應(yīng)盡快行進一步檢查，必要時行腎臟穿刺，明確發(fā)病原因究竟為原發(fā)性還是繼發(fā)性，若為原發(fā)性，明確是銅沉積型還是IgA及其免疫復(fù)合物沉積型，避免誤診、延誤最佳治療時機。