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        Wilson病相關(guān)IgA腎病1例報告

        2021-02-06 02:50:04傅亞瑜劉康文
        吉林醫(yī)學(xué) 2021年2期
        關(guān)鍵詞:系膜區(qū)青霉復(fù)合物

        傅亞瑜,金 珊,劉康文,方 向

        (1.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031)

        Wilson病是一種因ATP7B基因突變而引發(fā)的單基因隱性遺傳病?;蛲蛔儗?dǎo)致銅排泄障礙,過量的銅主要沉積在肝、腦、腎、角膜等組織器官,因此出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀、體征。Wilson病根據(jù)臨床表型的不同可以表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等多系統(tǒng)的損害[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)Wilson病患者中有29.2%~52.0%人群合并腎損害,臨床上常見的腎損害主要表現(xiàn)為:血尿、蛋白尿、水腫,嚴(yán)重時可出現(xiàn)急慢性腎炎、腎病綜合征、IgA腎病等,其中IgA腎病極為少見。目前國外已經(jīng)報道過的wilson病相關(guān)IgA腎病僅有3例,其中2例見于兒童,另1例是一名20歲的日本患者[3],國內(nèi)統(tǒng)計則不完全。因此,在這里筆者將報道1例Wilson病相關(guān)的IgA腎病。

        1 病歷摘要

        本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意?;颊吣?8歲,于2011年5月不明原因下出現(xiàn)眼睛、皮膚發(fā)黃,全身乏力,漸出現(xiàn)腹部脹大、雙下肢腫脹,食欲不佳,就診于當(dāng)?shù)厥屑夅t(yī)院,查銅藍(lán)蛋白低,尿銅高,KF環(huán)(+),診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴保笥?012年~2019年間多次入住于我院,定期予排銅、保肝、護(hù)腦等治療,期間病情控制尚可。2019年8月,患者因“雙下肢水腫2周”再次收住我院。查體:神志清楚,精神可,語言尚清晰,伸舌居中,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑2.5 mm,KF環(huán)(+),四肢肌力、肌張力尚可,生理反射(++),病理征(-)。腹部稍膨隆,雙下肢重度凹陷性水腫。實驗室檢查發(fā)現(xiàn):天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 48U/L,白蛋白16.9 g/L,堿性磷酸酶219 U/L;尿蛋白 (+++),尿隱血(+++),管型總數(shù):4.22 μl,病理管型:1.84 μl,尿紅細(xì)胞 4 419;24 h尿蛋白定量:6.16 g/24 h;尿總蛋白:7 705 mg/L;尿免疫球蛋白G 156 mg/L,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白62.40 mg/L,尿微量白蛋白1 360 mg/L,尿α1微球蛋白22.10 mg/L,尿β2微球蛋白 0.27 mg/L; 24 h尿銅 455.68 μg;免疫球蛋白M未見異常,免疫球蛋白A 4.76 g/L,免疫球蛋白G 6.11 g/L,補(bǔ)體C3 0.64 g/L;肝膽胰脾彩超:1.肝豆?fàn)詈俗冃愿尾。?膽囊壁水腫;3.大量腹水;腎臟輸尿管膀胱彩超:雙腎皮質(zhì)回聲稍增粗增強(qiáng),皮髓質(zhì)境界稍模糊,提示肝豆?fàn)詈俗冃阅I??;腎穿后各項檢查如下:①免疫熒光學(xué)檢查:可見4個腎小球,各免疫復(fù)合物沉積強(qiáng)度分別為:IgA(+++),IgM(+++),IgG(-),C3(++)。②光鏡檢查:鏡下可見1個細(xì)胞纖維性新月體形成,其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生,局灶節(jié)段加重,系膜區(qū)可見嗜復(fù)紅蛋白沉積。③電鏡檢查:腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生,系膜區(qū)大塊狀、高密度電子致密物沉積,上皮細(xì)胞足突節(jié)段性融合。④腎穿病理結(jié)果:結(jié)合臨床,符合輕度系膜增生型IgA腎病。見圖1。

        圖1 各項檢查結(jié)果

        2 討論

        臨床上Wilson病患者相關(guān)的腎損害大致可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。其中原發(fā)性腎損害主要見于因該病自身原因?qū)е碌你~沉積于腎臟或該病導(dǎo)致IgA及其免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū),進(jìn)而出現(xiàn)的腎損害;繼發(fā)性腎損害則主要見于Wilson病治療過程中青霉胺導(dǎo)致的藥物性腎損害。其主要發(fā)病機(jī)制如下:(1)原發(fā)性腎損害:①銅沉積:人體主要依靠ATP7B維持銅的穩(wěn)態(tài)平衡。ATP7B基因突變,導(dǎo)致編碼的ATP7B異常,使得經(jīng)腸道吸收入血后的銅無法轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白,大量的銅沉積于體內(nèi)[4]。Bickel等人曾報道Wilson病患者腎組織內(nèi)的含銅量超出正常人的10~20倍。Wolff、Reynolds等人先后發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞、腎小球囊壁層上皮細(xì)胞均可見銅粒沉積。此外,銅離子還能通過激活脂質(zhì)過氧化反應(yīng)致使自由基受損、影響細(xì)胞能量代謝,進(jìn)一步使得腎小管重吸收功能下降,進(jìn)而出現(xiàn)腎小管酸中毒、高鈣尿癥及腎結(jié)石、腎性糖尿、氨基酸尿等臨床表現(xiàn)[5]。②IgA及其免疫復(fù)合物沉積:Wilson病患者可因基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙,隨著疾病進(jìn)展銅顆粒不斷沉積于肝臟,導(dǎo)致肝功能異常、肝臟的合成能力減弱,合成的血清蛋白量減少,肝內(nèi)的漿細(xì)胞及骨髓代償性增生,γ-球蛋白增多,與此同時肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能下降,對IgA及IgA復(fù)合物的清除力下降,IgA及其免疫復(fù)合物隨著血液循環(huán)不斷蓄積于腎小球系膜區(qū),日久導(dǎo)致IgA腎病的出現(xiàn)[6]。臨床上IgA腎病主要表現(xiàn)為無癥狀的鏡下血尿或發(fā)作性血尿,可能伴有蛋白尿、腎功能不全或高血壓等,需盡早進(jìn)行腎穿刺以明確診斷及病理分級。(2)繼發(fā)性腎損害:青霉胺是目前我國臨床上用于排銅的一線藥,可有效緩解Wilson病患者的臨床癥狀。但該藥也可能導(dǎo)致諸多不良反應(yīng),據(jù)統(tǒng)計[7],約有30%的Wilson病患者因長期服用青霉胺導(dǎo)致各種嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥,其中腎損害是其主要的藥物不良反應(yīng)之一。長期使用青霉胺可能導(dǎo)致腎小管受損,臨床上常表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征,也有間質(zhì)性腎炎、膜性腎病、腎衰竭、ANCA相關(guān)的新月體腎小球腎炎的報道[8-10]。

        臨床上對于Wilson病相關(guān)的腎損害首先需分清原發(fā)性或繼發(fā)性,再明確是由于銅沉積還是IgA及其復(fù)合物沉積所致,最后針對病因采取安全、高效的應(yīng)對措施,阻斷Wilson病相關(guān)腎損害的進(jìn)展。關(guān)于Wilson病相關(guān)的腎損害,一般可從以下幾個方面進(jìn)行鑒別:(1)腎臟病變相關(guān)指標(biāo):在對70例已確診為Wilson病的患者及70例無血緣關(guān)系的健康人群進(jìn)行腎臟病變相關(guān)指標(biāo)檢測發(fā)現(xiàn),在原發(fā)性銅沉積型腎損害中,因銅顆粒既能沉積于腎小管,又能沉積于腎小球,因此既有反映腎小管損害的β2-MG(β2-微球蛋白)、LMW(低分子量蛋白)的指標(biāo)升高也有反映腎小球損害的尿ALG(白蛋白)、HMW(高分子量蛋白)的指標(biāo)升高;而在原發(fā)性IgA及其免疫復(fù)合物沉積型腎損害中,因IgA及免疫復(fù)合物一般僅沉積于腎小球系膜區(qū),因此僅有反應(yīng)腎小球損害的尿ALG、HMW的指標(biāo)升高[11]。(2)用藥情況:根據(jù)患者既往或現(xiàn)在有無青霉胺的使用史,較為容易鑒別。青霉胺繼發(fā)的腎損害一般與用藥時間、劑量密切相關(guān),臨床上多表現(xiàn)為蛋白尿、超敏C-反應(yīng)蛋白升高。這種繼發(fā)性腎損害多在用藥后的2個月~2年出現(xiàn),蛋白尿出現(xiàn)的概率與用藥時間呈正相關(guān),當(dāng)用藥時間由6個月延長至1年時,其繼發(fā)腎損害的概率也由2%增長至30%。此外,青霉胺用量超出250~500 mg/d時,更易出現(xiàn)蛋白尿[12]。因青霉胺繼發(fā)的腎損害必要時需調(diào)整劑量乃至停藥或加用激素。(3)病理表現(xiàn):①銅沉積:腎近端、遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞、腎小球囊壁層上皮細(xì)胞均可見銅粒沉積。早期可見近端小管上皮細(xì)胞扁平,刷狀緣消失,腎近端小管基底膜增厚,間質(zhì)內(nèi)可見纖維化體局限性白細(xì)胞浸潤,晚期則以腎小管硬化及毛細(xì)血管閉塞的病理表現(xiàn)為主[13-14]。②IgA及其免疫復(fù)合物沉積:免疫熒光學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)可見IgA、IgM、補(bǔ)體C3等的異常沉積,且以IgA為主,同時腎小球可見顆粒樣或團(tuán)塊樣沉積;光鏡、電鏡可見腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生,系膜區(qū)大塊狀、高密度電子致密物沉積;③繼發(fā)性腎損害:因使用青霉胺而繼發(fā)的腎損害病理上主要表現(xiàn)為膜性腎小球腎炎,少部分表現(xiàn)為ANCA相關(guān)性腎炎、腎衰竭等[15]。

        本研究病例中,患者既往以肝臟損害為主要表現(xiàn),動態(tài)隨訪無腎功能損害證據(jù),無青霉胺使用史,無感染、發(fā)熱、腹瀉等常見腎功能損害誘因,本次發(fā)現(xiàn)患者大量蛋白尿,入院后完善免疫熒光學(xué)、光鏡及電鏡檢查發(fā)現(xiàn)符合輕度系膜增生型IgA腎病,請相關(guān)科室會診后,予激素治療,癥狀明顯改善。因此臨床上Wilson病患者如果出現(xiàn)腎損害的相關(guān)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查證據(jù)后,應(yīng)盡快行進(jìn)一步檢查,必要時行腎臟穿刺,明確發(fā)病原因究竟為原發(fā)性還是繼發(fā)性,若為原發(fā)性,明確是銅沉積型還是IgA及其免疫復(fù)合物沉積型,避免誤診、延誤最佳治療時機(jī)。

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