陳環(huán)宇，辛雯艷，許西琳，高 巖，劉 冬

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡(jiǎn)稱慢阻肺)是一種常見的以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的、可以預(yù)防和治療的疾病[1]。慢阻肺分為穩(wěn)定期(COPD)與急性加重期(AECOPD)，目前AECOPD的診斷完全依賴于主觀的臨床表現(xiàn)，缺乏客觀有效的生物標(biāo)志物。血清膽紅素(TBIL)、血尿酸(UA)是體內(nèi)主要的內(nèi)源性抗氧化劑，目前主要用于診斷消化、代謝系統(tǒng)疾病。近年來(lái)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，其與AECOPD及COPD嚴(yán)重程度相關(guān)，并可作為AECOPD及其致死的預(yù)測(cè)因子[2-3]。目前C-反應(yīng)蛋白(CRP)是較為公認(rèn)的可評(píng)估AECOPD發(fā)生的指標(biāo)，并隨著COPD的嚴(yán)重程度而增加[4-6]。本研究擬通過(guò)對(duì)AECOPD治療前后TBIL、UA、CRP水平變化的研究，證實(shí)三者與AECPOD的發(fā)生有關(guān)，并可輔助對(duì)COPD進(jìn)行綜合評(píng)估?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧分析2017年10月～2019年6月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科住院的AECOPD患者，并經(jīng)7～14 d治療后進(jìn)入COPD期的病例共115例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)》(2017 年更新版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膽道相關(guān)疾病(急性胰腺炎、肝硬化、重癥肝炎、腹腔腫瘤伴感染者)；②血液相關(guān)疾病(紅細(xì)胞增多癥、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性貧血)；③原發(fā)或繼發(fā)性痛風(fēng)、腎功能不全，代謝綜合征、糖尿病、感染性腎積水；④急性冠脈綜合征，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，高血壓及嚴(yán)重心臟疾病及急性腦血管病變。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本收集與檢測(cè)：所有患者于入院后的第一個(gè)24 h內(nèi)采靜脈血。TBIL和UA采用生化分析儀(邁克生物股份公司 AU5800)，TBIL正常值為5.1～28 μmol/L，UA正常值為210～430 μmol/L(男性)、150～360 μmol/L(女性) ；CRP水平采用全自動(dòng)特定蛋白分析儀(深圳錦瑞公司 PA200)測(cè)定，正常值為≤10 mg/L。肺功能采用美國(guó)MEDGRAPHICS肺功能測(cè)試系統(tǒng)(麥加菲公司，型號(hào)ELITE DL)測(cè)定。

1.2.2研究?jī)?nèi)容及評(píng)估方法：①COPD綜合評(píng)估工具：①急性加重史：1年內(nèi)中度或重度急性加重史，包括1年內(nèi)急性加重次數(shù)，急性加重導(dǎo)致住院的次數(shù)；②COPD評(píng)估測(cè)試表(CAT量表)：包括患者的心情、臨床癥狀、爬樓梯、家務(wù)事情、外出信心、精力狀況、睡眠等8個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)0～5 分，總分40 分，分?jǐn)?shù)越高證明患者病情越嚴(yán)重；③呼吸困難指數(shù)(mMRC)：主要反映患者步行或爬樓梯時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀的活動(dòng)強(qiáng)度，分為0～4分，分?jǐn)?shù)越高，呼吸困難程度越重；④GOLD 分級(jí)：按肺功能 FEV1/FVC% 診斷為慢阻肺患者， 以FEV1% pred進(jìn)行COLD分級(jí)，分為Ⅰ級(jí)(FEV1% pred≥80%)、Ⅱ級(jí)(50%≤FEV1% pred<30%)、Ⅲ級(jí)(30%≤FEV1% pred<50%)、Ⅳ級(jí)(FEV1% pred<30%)。

2 結(jié)果

2.1AECOPD患者治療前后TIBL、DIBL、IBIL、UA、CRP值的水平變化：自身配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示，AECOPD患者經(jīng)治療進(jìn)入COPD后，TLIB、DBIL、IBIL、UA、CRP均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 AECOPD患者不同時(shí)期TBIL、DBIL、IBIL、UA及CRP比較

2.2TIBL、DIBL、IBIL、UA在COPD病情綜合評(píng)估分組的水平：按mMRC、CAT、急性加重史將患者分為A組、B組、C組、D組：當(dāng)CAT<10分，mMRC 0～1分時(shí)，若有0或1次急性加重，但未導(dǎo)致住院為A組；當(dāng)CAT≥10分，mMRC≥2分時(shí)，若有0或1次急性加重，但未導(dǎo)致住院為B組；有≥2次急性加重次數(shù)或≥1次導(dǎo)致住院為C組；有≥2次急性加重次數(shù)或≥1次導(dǎo)致住院為D組。四組病情程度逐漸增加，TILB、UA基本呈逐漸降低趨勢(shì)，CRP基本呈逐漸升高趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 TBIL、UA與COPD病情相關(guān)性

2.3COPD期不同肺功能分級(jí)間TIBL、DIBL、IBIL、UA值的比較：TIBL、IBIL僅Ⅰ級(jí)與Ⅳ級(jí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DBIL、UA在Ⅰ～Ⅳ級(jí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同分級(jí)間TBIL、DBIL、IBIL、UA比較

2.4mMRC及CAT與TIBL、UA、PaO2、SaO2、PaCO2相關(guān)性探討：mMRC呼吸困難指數(shù)與TIBL、UA、PaO2呈負(fù)相關(guān)，r值分別為-0.21、-0.22、-0.44，P<0.05。CAT慢阻肺評(píng)估測(cè)試與UA、PaO2呈負(fù)相關(guān)，r值分別為-0.33、-0.49，P<0.05。

3 討論

COPD是全球性、多發(fā)性的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，致殘率與死亡率也居高不下[7]。在整個(gè)病程中，AECOPD及其并發(fā)癥的出現(xiàn)是影響患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、致殘率、死亡率的主要因素[8]。準(zhǔn)確識(shí)別AECOPD至關(guān)重要，因此進(jìn)一步探索與AECOPD相關(guān)的高敏感性和特異性的生物標(biāo)志物具有重要意義。COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，氣道炎性反應(yīng)及氧化/抗氧化失衡被認(rèn)為起主要作用。AECOPD誘因多為感染，可進(jìn)一步導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡、炎性反應(yīng)加劇。TBIL、UA為機(jī)體內(nèi)源性抗氧化物，具有抗氧化、抗炎作用，可反映炎性程度、氧化/抗氧化動(dòng)態(tài)變化；CRP是一種炎性反應(yīng)標(biāo)志物，遂本研究納入TBIL、UA、CRP，并初步預(yù)測(cè)其與AECOPD發(fā)生及COPD綜合評(píng)估相關(guān)。

本研究著重于AECOPD組以及COPD組治療前后TIBL、UA、CRP值的水平變化，通過(guò)自身配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示，AECOPD組TIBL、UA、CRP均高于COPD組，即表明三者有良好的一致性，可預(yù)測(cè)AECOPD的發(fā)生。

AECOPD由于局部炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、缺氧進(jìn)一步加重，應(yīng)激性血紅素氧化酶的誘導(dǎo)型(heme oxygenase，HO-1)、黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)的活性顯著升高，使得TIBL、UA水平也應(yīng)激性升高，升高的TIBL、UA具有抗氧化能力及清除過(guò)氧化基的能力，這是體內(nèi)的一種保護(hù)機(jī)制。隨著病情穩(wěn)定，TIBL、UA水平隨之下降。在應(yīng)激狀態(tài)下，氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的氧自由基及多種氧化物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損傷作用可能超過(guò)了TIBL、UA對(duì)機(jī)體的保護(hù)性抗氧化作用[9]。因此，高TIBL、UA的保護(hù)性作用表現(xiàn)不明顯。另因COPD 患者因長(zhǎng)期處于慢性低氧狀態(tài)，AECOPD時(shí)加重，故可刺激骨髓的造血功能，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成過(guò)多，體內(nèi)微循環(huán)發(fā)生巨大改變，同時(shí)因酸堿平衡失調(diào)等因素導(dǎo)致紅細(xì)胞的破壞增加，造成了TIBL、UA生成進(jìn)一步增多[10-12]。同期患者機(jī)體可能因急性細(xì)菌感染及炎性反應(yīng)加劇造成組織損傷，CRP水平會(huì)顯著升高[13]，進(jìn)一步表明三者一致性升高可預(yù)測(cè)AECOPD的發(fā)生。

另研究結(jié)果表明A組、B組、C組及D組隨著患者癥狀及急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加，TIBL、IBIL、UA呈逐漸降低趨勢(shì)。mMRC與TIBL、UA、PaO2呈負(fù)相關(guān)，CAT與UA、PaO2呈負(fù)相關(guān)?？紤]原因?yàn)門IBL、UA是一種內(nèi)源性抗氧化物，其處于生理高值濃度下的抗氧化能力與維生素C、谷胱甘肽相當(dāng)[14]。COPD由于慢性缺氧、慢性炎性反應(yīng)、氧化/抗氧化失衡，其會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基及氧化物質(zhì)消耗大量抗氧化物質(zhì)，同時(shí)使機(jī)體失去對(duì)氧化物質(zhì)生成的抑制作用，導(dǎo)致抗氧化物質(zhì)和氧化物質(zhì)之間平衡的被打破[15]。隨著癥狀及急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加，抗氧化物質(zhì)大量消耗、氧化物質(zhì)大量生成，機(jī)體抗氧化能力逐漸降低。由此表明TIBL、UA、CRP可輔助對(duì)慢阻肺進(jìn)行綜合評(píng)估。

本研究對(duì)CRP做單因素方差分析，僅B組、D組CRP的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮可能原因?yàn)镃RP在細(xì)菌感染時(shí)明顯增高，反映感染程度及肺部損傷程度，病毒及其他非典型病原體感染時(shí)變化不明顯，而慢阻肺穩(wěn)定期A組、C組自覺癥狀少，病情較為穩(wěn)定，細(xì)菌感染情況較少，故兩組CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用肺功能不同分級(jí)對(duì)TBIL、IBIL、DBIL、UA做單因素方差分析，TBIL、IBIL僅Ⅰ級(jí)與Ⅳ級(jí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DBIL、UA值Ⅰ～Ⅳ級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮原因?yàn)槭紫娶?、Ⅱ?jí)住院人數(shù)較少，每組樣本量較小，其次與研究時(shí)間短有關(guān)?；颊邚难仔苑磻?yīng)、氧化應(yīng)激到肺功能逐步受損，是有病程的；另外，慢阻肺患者肺功能的受損程度，應(yīng)該受多因素影響。未來(lái)可通過(guò)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，TIBL、UA、CRP有良好的一致性，可預(yù)測(cè)AECOPD的發(fā)生，并與COPD病情綜合評(píng)估相關(guān)。TIBL、UA、CRP作為血常規(guī)中的一項(xiàng)指標(biāo)，為住院患者必查項(xiàng)目，相對(duì)其他生物標(biāo)志物具有價(jià)廉、無(wú)創(chuàng)、易獲得、可行性強(qiáng)的特點(diǎn)，具有可觀的臨床研究?jī)r(jià)值，可能作為臨床醫(yī)師評(píng)估AECOPD的發(fā)生以及COPD綜合評(píng)估的簡(jiǎn)單有效參考指標(biāo)。