徐靜,黃艷,,吳璐一,李昆珊,顧沐恩,馬喆,劉雅楠,鄭寒丹,黃儒德,劉慧榮,,李璟,吳煥淦,

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海200030;3.上海市氣功研究所,上海 200030)

胃癌的發(fā)病與幽門螺旋桿菌[1]、EB病毒[2]、遺傳因素[3](CDH1、CTNNA1等胃癌相關(guān)基因變異)和環(huán)境因素[4](高鹽、低果蔬飲食,吸煙)有關(guān),目前研究機(jī)制聚焦于胃細(xì)菌微生物群[5]、細(xì)胞外基質(zhì)[6]、microRNA[7]等對(duì)胃癌的作用。其中,T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白-3(T cell immunoglobulin and mucin-domain containing molecule 3, Tim-3)在胃癌的發(fā)生發(fā)展中十分重要[8],調(diào)控 Tim-3在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)上的表達(dá),使TAMs由M2向M1型極化,有望成為腫瘤免疫治療的新方向[9-11]。目前胃癌的西醫(yī)療法主要依賴于外科手術(shù),術(shù)后行放療、化療、分子靶向治療,給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。中醫(yī)艾灸療法對(duì)胃癌有抑瘤、延長生存期、提高生活質(zhì)量和減輕化療不良反應(yīng)等作用,是一種有效的治療手段[12]。艾灸可激活巨噬細(xì)胞功能,提升巨噬細(xì)胞的吞噬能力及細(xì)胞毒作用,增加腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)等M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)促炎抗腫瘤因子的分泌,發(fā)揮巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬、清除作用,或通過免疫檢查點(diǎn)分子Tim-3對(duì)巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生影響,發(fā)揮艾灸抗炎免疫、抗腫瘤的作用。本文對(duì)抑制性免疫檢查點(diǎn)分子Tim-3在胃癌患者TAMs極化調(diào)控作用以及艾灸治療胃癌的效應(yīng)機(jī)制進(jìn)行探討,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 Tim-3對(duì)胃癌患者TAMs極化調(diào)控作用

1.1 TAMs極化影響胃癌腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

TAMs大量存在于腫瘤間質(zhì)細(xì)胞中,可分泌多種免疫抑制介質(zhì)以促進(jìn)腫瘤的生長和遷移[13]。在腫瘤及腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞分泌的多種信號(hào)(CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL12、CXCL8、CSF-1、EMAP2、MMP-9、MMP-12)的誘導(dǎo)下,血液中的單核細(xì)胞被招募到腫瘤組織中,并在腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子作用下極化成為兩種不同類型的TAMs[14-15]。M1型經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞和M2型替代活化巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能近乎拮抗[11,16]。M1型TAMs能釋放NO、ROS等腫瘤殺傷因子直接消滅腫瘤細(xì)胞[17],分泌 IL-1、IL-12、TNF-α等促炎因子刺激炎癥反應(yīng),高表達(dá)MHCⅠ、MHCⅡ發(fā)揮抗原提呈作用,對(duì)抗腫瘤免疫逃逸[18]。M2型巨噬細(xì)胞分泌VEGF、PDGF、MMP、TGF-β等促血管生成因子促進(jìn)腫瘤組織血管新生,高表達(dá) IL-10誘導(dǎo) Th2型免疫反應(yīng)以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[19-20]。TAMs極化對(duì)慢性胃炎向胃癌發(fā)展有重要作用。M1型巨噬細(xì)胞在慢性胃炎的炎癥部位聚集,通過兩條途徑促使慢性胃炎向胃癌發(fā)展,①分泌TNF-α通過Wnt信號(hào)通路促進(jìn)胃上皮組織惡變[21],②分泌 iNOS促使p53等抑癌基因突變,影響其表達(dá),促進(jìn)胃癌發(fā)展[22]。M2型TAMs數(shù)量在進(jìn)展期胃癌中顯著增高,誘導(dǎo)ki67、MVD的高表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與血管新生,與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[23-24]。

進(jìn)展期胃癌中,腫瘤微環(huán)境釋放的細(xì)胞因子能馴化TAMs向M2型極化,TAMs通過多種途徑抑制機(jī)體免疫,加速胃癌進(jìn)展。①分泌TGF-β、IL-10等抑炎癥因子,抑制細(xì)胞表面 MHCⅡ類分子表達(dá),減弱抗原提呈力,降低細(xì)胞毒作用。②分泌B7-H4[25]、可溶性FASL[26]、趨化因子CCL22[27-28]、刺激細(xì)胞凋亡蛋白酶-3活化[29],抑制CD4﹢T細(xì)胞活化、誘導(dǎo)CD8﹢T細(xì)胞凋亡、募集Treg細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織,抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。鑒于M1、M2型巨噬細(xì)胞近乎拮抗的生物學(xué)功能,有效調(diào)控M2型TAMs向M1型極化,是恢復(fù)巨噬細(xì)胞自身介導(dǎo)細(xì)胞毒作用,增強(qiáng)其抗原提呈能力,改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)的關(guān)鍵。

1.2 Tim-3調(diào)控胃癌巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)機(jī)制

抑制性免疫檢查點(diǎn)分子Tim-3在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。Tim3是Tim家族中的重要成員,最初被作為區(qū)分Th1和Th2的特異性表面分子[30],能誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,抑制Th1、Th17細(xì)胞功能,促進(jìn)Th1細(xì)胞凋亡,負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[31]。深入研究發(fā)現(xiàn),Tim3還參與巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控,其高表達(dá)會(huì)促使巨噬細(xì)胞向M2型極化,抑制炎癥因子的分泌。Tim-3在M2型巨噬細(xì)胞上的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于M1,且過表達(dá)Tim-3能降低M1型巨噬細(xì)胞的免疫應(yīng)答,減弱炎性癥狀,而抑制Tim-3表達(dá)則會(huì)激活巨噬細(xì)胞的促炎功能,加重炎性癥狀[9,32-33]。Tim-3高表達(dá)于多種惡性腫瘤的TAMs中,Tim-3﹢TAMs的浸潤程度和極化狀態(tài),與腫瘤的發(fā)生和遷移高度相關(guān)[34-35]。研究發(fā)現(xiàn),肝癌、結(jié)腸癌中Tim-3過表達(dá)能誘導(dǎo)TAMs的M2型極化,伴隨M2型TAMs相關(guān)分子Arg-1、CD206、IL-10的高表達(dá)及M1型相關(guān)分子TNF-α的低表達(dá),抑制機(jī)體免疫功能,促進(jìn)腫瘤生長,抑制Tim-3表達(dá)能調(diào)控M2型TAMs向M1型極化,免疫抑制分子表達(dá)下降,從而抑制腫瘤生長[36-37]。STATS家族在巨噬細(xì)胞極化調(diào)控中起重要作用。STAT1參與 M1型極化調(diào)控,STAT6參與M2型極化[38-39]。Tim-3可影響以上這些因子的表達(dá),形成巨噬細(xì)胞極性調(diào)控的信號(hào)通路。①Tim-3/STAT6,在腫瘤微環(huán)境中IL-3、IL-4分別與它們的受體結(jié)合,激活STAT6磷酸化,導(dǎo)致STAT6移位至細(xì)胞核,激活 M2巨噬細(xì)胞特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄,例如CD206、Arg-1等[40]。阻斷Tim-3可使巨噬細(xì)胞中STAT-6磷酸化水平顯著降低,伴隨M2型巨噬細(xì)胞減少,Arg-1、CD206表達(dá)降低,有效抑制巨噬細(xì)胞 M2極化[36]。②Tim-3/STAT1/miR-155,STAT1可上調(diào) microRNA miR-155的表達(dá)[41],miR-155降解SOCS1、C/EBPβ等目的蛋白mRNA,降低SOCS1、C/EBPβ的表達(dá)水平,SOCS1、C/EBPβ是抑制 M1極化、促進(jìn) M2極化的關(guān)鍵分子。Tim-3能招募STAT1進(jìn)入腫瘤組織并與之結(jié)合,從而抑制STAT1活化及入核,降低miR-155的轉(zhuǎn)錄水平,進(jìn)而上調(diào)SOCS1的表達(dá),導(dǎo)致Arg-1和IL-10表達(dá)增加,促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型極化[37]。詳見圖1。

圖1 Tim-3調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化的途徑

2 艾灸治療胃癌的效應(yīng)及其相關(guān)機(jī)制

2.1 艾灸治療胃癌的效應(yīng)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤的病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí),或因邪致虛,最終正虛邪實(shí)。癌毒作為一種特殊毒邪,是腫瘤發(fā)生的特異致病因素。腫瘤具有損耗正氣、釀生痰瘀的致病特性。痰、毒、瘀等病理產(chǎn)物交融夾雜,導(dǎo)致痰毒內(nèi)結(jié),氣滯濕蘊(yùn),瘀血內(nèi)阻,津液代謝異常,癌病乃成。艾灸對(duì)胃癌的輔助治療效果已得到公認(rèn),諸多研究表明艾灸不僅能減緩瘤體生長速度、縮小實(shí)體瘤體積,對(duì)胃癌術(shù)后恢復(fù)及緩解放化療不良反應(yīng)亦有顯著效果。溫和灸能提高胃癌患者免疫功能[41],緩解晚期胃癌患者癌痛[42],促進(jìn)胃癌術(shù)后胃腸功能恢復(fù),縮短患者排氣時(shí)間,減少術(shù)后并發(fā)癥,提高患者生活質(zhì)量[43-45];抑制荷瘤大鼠瘤體生長,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,減少血管增生[46-47]。隔藥灸、化膿灸能有效緩解胃癌患者化療引起的惡心、嘔吐、乏力及骨髓抑制癥狀[48-50],此外,隔藥灸能改善消化道腫瘤術(shù)后胃癱的臨床癥狀,縮短胃管留置時(shí)間[51]。雷火灸可有效緩解胃癌患者化療后疲乏癥狀[52]。麥粒灸能改善胃癌患者化療后骨髓抑制癥狀,降低進(jìn)展期胃癌患者血小板數(shù)量、改善患者高凝狀態(tài),減輕胃癌患者的臨床癥狀,如疲乏、睡眠困難以及消化系統(tǒng)的惡心嘔吐、食欲減退、腹脹、便秘等,對(duì)胃癌術(shù)后胃癱綜合征亦有顯著療效,在提高患者生活質(zhì)量、延長生存期方面有重要作用[53-56]。

2.2 艾灸治療胃癌的相關(guān)機(jī)制

艾灸具有“疫苗樣效應(yīng)”,能調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境,促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和活化,參與固有免疫及適應(yīng)性免疫,從而影響免疫相關(guān)細(xì)胞因子的分泌,實(shí)現(xiàn)臟腑和整體的免疫調(diào)節(jié),能有效對(duì)抗腫瘤免疫逃逸,發(fā)揮抗腫瘤作用。其中,直接灸/麥粒灸因貼于皮膚表面燃燒,熱力深透腧穴部位,對(duì)皮膚產(chǎn)生的灼痛感還可激發(fā)人體疼痛反應(yīng)機(jī)制,并通過“創(chuàng)傷-炎癥-修復(fù)”刺激機(jī)體產(chǎn)生異體蛋白,進(jìn)一步提升機(jī)體免疫力,達(dá)到治療腫瘤的目的[57-58]。

2.2.1 艾灸對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

巨噬細(xì)胞受腫瘤微環(huán)境影響極化為M2型,其吞噬能力及細(xì)胞毒作用受到抑制,表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)。目前尚缺乏艾灸對(duì)胃癌相關(guān)巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)的研究,但在其他類型的腫瘤中,艾灸對(duì)于巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)得到證實(shí)。艾灸可提升巨噬細(xì)胞的吞噬能力及細(xì)胞毒作用,增加TNF-α、NO、IL-1等M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)促炎抗腫瘤因子的分泌,發(fā)揮巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬、清除作用。饒本強(qiáng)等[59]對(duì)艾灸的抑瘤作用及機(jī)制進(jìn)行初步探索,發(fā)現(xiàn)艾灸組的巨噬細(xì)胞吞噬率和吞噬指數(shù)均顯著高于對(duì)照組,表明艾灸可激活巨噬細(xì)胞活性,艾灸關(guān)元穴對(duì)荷瘤小鼠移植瘤的生長有明顯的抑制作用,且艾灸組腫瘤細(xì)胞壞死面積更廣泛、分化程度更高,表明艾灸組巨噬細(xì)胞的吞噬活力增高,機(jī)體免疫功能提高,艾灸的抑瘤作用與其能提高機(jī)體免疫功能有關(guān)。楊志新等[60-61]發(fā)現(xiàn),小鼠荷瘤后巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著降低,M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)分子TNF-α、NO的分泌水平顯著下降,艾灸干預(yù)能顯著抑制瘤體生長,能顯著提升巨噬細(xì)胞吞噬率、吞噬指數(shù)及殺傷活性,并提高TNF-α、NO的分泌水平。此外,實(shí)驗(yàn)研究表明,艾灸通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力改善腫瘤化療后機(jī)體免疫抑制狀態(tài)。采用環(huán)磷酰胺化療后的小鼠免疫功能受到抑制,艾灸大椎穴對(duì)免疫功能低下小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬功能具有顯著的增強(qiáng)作用,改善免疫低下狀態(tài),提高小鼠非特異性免疫功能[62-63]。麥粒灸治療可顯著提升環(huán)磷酰胺化療后小鼠粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)的表達(dá)。GM-CSF能提升巨噬細(xì)胞活性,增強(qiáng)其吞噬作用,提高其抗原提呈能力[64]。艾灸對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用不僅體現(xiàn)在腫瘤中,研究表明在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[65]、腹腔急性感染[66]及免疫抑制病理狀態(tài)下[67],艾灸大椎、中脘等穴可顯著增加巨噬細(xì)胞的數(shù)量、吞噬指數(shù)、吞噬率及細(xì)胞毒作用且免疫抑制模型動(dòng)物的效果顯著優(yōu)于正常機(jī)體。

2.2.2 艾灸對(duì) M1/M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)控作用

艾灸可增強(qiáng)IL-12、TNF-α等M1相關(guān)促炎因子分泌,刺激機(jī)體免疫功能。IL-12可增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用和抗腫瘤效果。麥粒灸可增加 IL-12在腫瘤化療患者外周血中的表達(dá)[68]。TNF-α能直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無明顯毒性,是高效抗腫瘤因子。TNF-α可降低溶酶體穩(wěn)定性,促使酶外泄,細(xì)胞溶解[69];能激活磷脂酶 A2,釋放超氧化物引起DNA斷裂[70];能促進(jìn)靶細(xì)胞糖酵解,降低細(xì)胞內(nèi)pH值,擾亂代謝直接殺傷腫瘤細(xì)胞[71]。對(duì)胃荷瘤大鼠進(jìn)行艾灸干預(yù)發(fā)現(xiàn),艾灸組大鼠 TNF-α含量較模型組顯著增加,提示艾灸通過增強(qiáng) TNF-α的分泌抑制胃癌腫瘤的生長[72]。M2型巨噬細(xì)胞分泌的IL-10、VEGF能促進(jìn)腫瘤組織血管新生。IL-10具有免疫抑制作用,是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn),胃癌模型大鼠癌組織IL-10明顯增高,隔姜灸干預(yù)后胃癌組織IL-10含量較胃癌模型大鼠明顯降低,隔姜灸可能通過降低大鼠胃癌組織中IL-10含量而達(dá)到治療胃癌的目的[73]。VEGF是一類具有高度特異性的癌細(xì)胞生成作用細(xì)胞因子,能促進(jìn)腫瘤微小血管的形成和延伸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),胃荷瘤大鼠胃組織中VEGF含量顯著增加,溫和灸足三里能顯著降低 VEGF含量,溫和灸可能通過抑制 VEGF分泌,加速胃癌組織缺血壞死[74]。

2.2.3 艾灸通過JAK1/STAT5途徑調(diào)控巨噬細(xì)胞功能抗腫瘤

艾灸能顯著提高胃癌小鼠 JAK1、STAT5的表達(dá),JAK1/STAT5通路的激活調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)并發(fā)揮抗腫瘤作用[75]。研究表明,STAT5的活化可促進(jìn)miR-155的轉(zhuǎn)錄[76]。miR-155是巨噬細(xì)胞M1型極化的關(guān)鍵因子,推測(cè)麥粒灸的抗腫瘤作用或與M1型極化有關(guān)。

2.2.4 艾灸對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控作用

對(duì)胃癌化療患者進(jìn)行艾灸治療能顯著提高患者CD3﹢T細(xì)胞、CD4﹢T細(xì)胞含量,下調(diào)細(xì)胞毒性CD8﹢T細(xì)胞含量,提高CD4﹢T/CD8﹢T比值,抑制淋巴細(xì)胞凋亡,提高腫瘤患者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率,改善免疫抑制狀態(tài),起到抗腫瘤效果[77-79]。

2.2.5艾 灸對(duì)NK細(xì)胞及NLR的調(diào)控作用

NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用[80-81],且活化的NK細(xì)胞具有更顯著的腫瘤清除作用[82-83],因而增強(qiáng) NK細(xì)胞的含量及其殺傷活性對(duì)防治腫瘤具有重要意義。艾灸對(duì)胃癌患者 NK細(xì)胞數(shù)量具有顯著提升作用[71-72],且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證,胃癌荷瘤大鼠模型組比較,艾灸組大鼠干預(yù)中、后期體質(zhì)量,食量增加,NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加,表明艾灸能增加胃癌SD大鼠體質(zhì)量,恢復(fù)食量,改善胃癌大鼠狀態(tài),其機(jī)制可能與NK細(xì)胞含量增加,細(xì)胞免疫增強(qiáng)有關(guān)[47]。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)是胃癌預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)性的炎性指標(biāo)。高NLR患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,總生存期短,預(yù)后較差[84-85]。麥粒灸足三里及胃俞能降低進(jìn)展期胃癌患者NLR水平,改善胃癌患者免疫功能,提升生命質(zhì)量[86]。

3 討論

國內(nèi)外艾灸研究已論證了其輔助治療胃癌的作用,主要集中在抑瘤作用、調(diào)高機(jī)體免疫力、改善化療后骨髓抑制及臨床癥狀,在一定程度上指導(dǎo)了臨床艾灸抗腫瘤的實(shí)踐。艾灸療法的“疫苗樣效應(yīng)”抗腫瘤機(jī)制尚處于探索階段。艾灸輔助治療胃癌可提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力,這項(xiàng)研究成果初步揭示了艾灸抑制胃癌腫瘤生長的機(jī)制。近年來,Tim-3對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)作用越來越被重視,艾灸對(duì)胃癌患者穴位的局部刺激,或可通過調(diào)節(jié)局部穴區(qū)、低級(jí)中樞和高級(jí)中樞、遠(yuǎn)端靶器官胃癌組織中Tim-3的異常表達(dá),影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型極化,發(fā)揮抗炎免疫和抗腫瘤的作用,達(dá)到改善胃癌患者的臨床癥狀、體征,提高生活質(zhì)量之目的。今后研究方向可聚焦胃癌組織中作用于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的 Tim-3生物學(xué)功能,探索Tim-3作為免疫檢查點(diǎn)分子在艾灸治療胃癌患者潛在的抗腫瘤機(jī)制?；诎呐R床治療胃癌有效,可從組織水平、細(xì)胞水平、體內(nèi)水平的不同層面,研究艾灸調(diào)節(jié)胃癌 Tim-3的異常表達(dá),繼而調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2向M1極化。臨床募集胃癌患者及健康體檢者,對(duì)胃癌患者進(jìn)行艾灸干預(yù),采集艾灸前后胃癌患者血清及健康體檢者血清,比較健康狀態(tài)及艾灸前后Tim-3、M1/M2巨噬細(xì)胞數(shù)量及M1/M2巨噬細(xì)胞相關(guān)分子 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-12、TGF-β分泌水平的變化。制備胃癌大鼠模型并分為正常組、模型組、艾灸組、西藥組,比較不同組間瘤體變化,M1/M2巨噬細(xì)胞相關(guān)分子 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-12、TGF-β分泌水平的變化,觀察血清、癌組織及癌旁單核巨噬細(xì)胞Tim-3的表達(dá)水平。探索Tim-3/STAT1/miR-155途徑對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用,制備胃癌大鼠模型并分為正常組、模型組、艾灸組、西藥組,檢測(cè)黏膜組織Tim-3、STAT1、p-STAT1表達(dá),比較不同分組的巨噬細(xì)胞中Tim-3、STAT1及miR-155表達(dá)差異。另一方面,今后研究可探討 Tim-3在癌前病變慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)中的具體作用,一般認(rèn)為胃癌沿“慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃腺癌”方向發(fā)展[87],CAG作為胃癌前疾病,與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),明確Tim-3在艾灸治療CAG中主要的抗炎免疫機(jī)制,完善艾灸對(duì)CAG、胃癌抗炎免疫和抗腫瘤作用的理論基礎(chǔ),明確艾灸糾正 CAG胃黏膜組織形態(tài)學(xué)改變,可阻遏胃癌發(fā)生、發(fā)展的作用,提高艾灸治療 CAG、胃癌的療效,促進(jìn)其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。