董照剛，鄭喜勝，馮永利，常新會(huì)，白 斌，劉 欣

膿毒癥是一種感染引發(fā)的劇烈全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情急促，是急診重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)病人常見(jiàn)死亡原因。重癥膿毒癥常伴發(fā)多臟器功能障礙，心肌病是其常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為可逆性心室擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低[1]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約60%的膿毒癥病人伴發(fā)心肌病，若不及時(shí)干預(yù)，病情惡性進(jìn)展可引發(fā)膿毒癥心力衰竭，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，尋找安全、有效的治療藥物對(duì)重癥膿毒癥心肌病病人的治療及預(yù)后有重要意義。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP)屬于人工合成的內(nèi)源性多肽類(lèi)激素，具有確切的心臟保護(hù)作用[3]；左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，具有降低心臟前負(fù)荷、擴(kuò)張血管的作用，rh-BNP、左西孟旦在臨床廣泛用于急性心肌梗死、心力衰竭等治療[4]，但關(guān)于兩者聯(lián)合用于重癥膿毒癥心肌病的研究尚少。本研究在膿毒癥心肌病常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予rh-BNP聯(lián)合左西孟旦治療，觀察其治療效果及對(duì)血清乳酸(lactic acid，Lac)、膿毒癥血清標(biāo)志物可溶性白細(xì)胞分化抗原(soluble leukocyte differentiation antigen，s CD)14、s CD163水平的影響，并與單獨(dú)應(yīng)用rh-BNP對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月—2018年5月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的82例重癥膿毒癥心肌病病人為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與聯(lián)合組，每組41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②心肌功能障礙，且經(jīng)超聲心電圖檢查左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；③簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并基礎(chǔ)心功能不全、心律失?；蛐呐K手術(shù)病史者；②入住ICU不足24 h死亡者；③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重過(guò)敏性體質(zhì)或近期應(yīng)用影響心肌收縮力藥物者。對(duì)照組，男22例，女19例；年齡42～71(58.50±8.94)歲；腹腔感染20例，腹部感染15例，創(chuàng)口感染4例，血流感染2例。聯(lián)合組，男23例，女18例；年齡42～70(58.19±8.50)歲；腹腔感染19例，腹部感染18例，創(chuàng)口感染3例，血流感染1例。兩組性別構(gòu)成比、年齡及病因分布比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括祛除感染源、抗感染、糾正酸中毒及預(yù)防休克，必要時(shí)應(yīng)用輔助呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持及血管活性藥物等常規(guī)治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、血壓變化，并進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療同時(shí)給予rh-BNP[成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033，規(guī)格：每瓶0.5 mg(500 U)]，以1.5 μg/kg靜脈泵注30 min后，以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)靜脈泵注72 h，治療期間根據(jù)血壓調(diào)整用藥劑量。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予左西孟旦[齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043，規(guī)格5 mL(12.5 mg)]，以12 μg/kg靜脈泵注10 min后，以0.1 μg/(kg·min)靜脈泵注24 h。

1.3 觀察指標(biāo) ①血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：記錄治療前及治療24h、48h、72h兩組心率、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)。②心功能指標(biāo)：記錄治療前及治療24 h、48 h、72 h時(shí)兩組心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)，均采用HP5500心臟超聲儀(美國(guó)惠普公司)測(cè)量。③急性生理學(xué)功能及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHE Ⅱ)評(píng)分、尿量及ICU入住時(shí)間：記錄兩組APACHE Ⅱ評(píng)分[5](0～71分，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重)、尿量，統(tǒng)計(jì)兩組病人ICU入住時(shí)間。④血清Lac、s CD14、s CD163水平：治療前(診斷即刻)、治療后(治療72 h)分別收集兩組病人上臂靜脈血5 mL，肝素抗凝后3 000 r/min離心12 min，獲得上層血清，血清Lac應(yīng)用LX20型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Beckman Coulter公司)，采用酶顯色法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自北京世紀(jì)沃德生物科技有限公司；s CD14、s CD163采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)eBioscience公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行操作。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況及28 d病死率：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間藥物所致不良反應(yīng)及肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪(fǎng)統(tǒng)計(jì)28 d病死率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組心率、MAP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后聯(lián)合組不同時(shí)刻心率均低于對(duì)照組(P<0.05)，MAP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組心率呈降低趨勢(shì)，MAP呈升高趨勢(shì)(P<0.05)。詳見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組治療前后心率比較(±s) 單位：次/min

表2 兩組治療前后MAP比較 (±s) 單位：mmHg

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組CI、LVEF、LVEDD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合組不同時(shí)刻LVEF及治療48 h、72 h CI均高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組LVEDD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，聯(lián)合組治療不同時(shí)刻CI、LVEF均升高，對(duì)照組治療48 h、72 h CI、LVEF均升高，兩組治療不同時(shí)刻LVEDD均降低；與治療24 h比較，聯(lián)合組治療48 h、72 h CI、LVEF升高，對(duì)照組治療48 h、72 h LVEF升高，治療72 h CI升高(P<0.05)，兩組治療72 h LVEDD降低(P<0.05)；與治療48 h比較，聯(lián)合組治療72 h CI升高(P<0.05)，兩組治療72 h LVEF均升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表3～表5。

表3 兩組治療前后CI比較 (±s) 單位：L/(min·m2)

表4 兩組治療前后LVEF比較 (±s) 單位：%

表5 兩組治療前后LVEDD比較 (±s) 單位：mm

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分、尿量及ICU入住時(shí)間比較 治療前，兩組APACHE Ⅱ評(píng)分、尿量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組APACHEⅡ評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組尿量均高于治療前，且聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組ICU入住時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分、尿量及ICU入住時(shí)間比較 (±s)

2.4 兩組治療前后血清Lac、s CD14、s CD163水平比較 治療前兩組血清Lac、s CD14、s CD163水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清Lac、s CD14、s CD163水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表7。

表7 兩組治療前后血清Lac、s CD14、s CD163水平比較 (±s)

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況及28 d病死率比較 兩組治療期間均未出現(xiàn)藥物所致肝腎功能損傷、過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)；對(duì)照組28 d病死率為26.83%，高于聯(lián)合組的12.20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.998，P=0.045)。

3 討 論

重癥膿毒癥的治療目前仍是危重癥領(lǐng)域的難點(diǎn)，病情復(fù)雜且進(jìn)展迅速，病死率高[6]。重癥膿毒癥伴發(fā)心肌病是導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因，其心肌損傷機(jī)制十分復(fù)雜，涉及炎性因子、內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能障礙等多種機(jī)制，且各機(jī)制間可能存在相互作用，共同導(dǎo)致心肌功能抑制[7-8]。膿毒癥心肌病主要表現(xiàn)為心肌收縮及舒張功能不全，對(duì)于既往心功能正常的病人，早期診斷并給予有效干預(yù)后心肌抑制情況往往可逆[9]。因此，膿毒癥心肌病確診后實(shí)施及時(shí)有效的干預(yù)是病情控制、預(yù)后改善的關(guān)鍵。

左西孟旦與rh-BNP均屬于臨床常用心臟保護(hù)類(lèi)藥物。BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，具有擴(kuò)張血管、利尿、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素等多種生理作用；當(dāng)心肌功能障礙時(shí)給予外源性rh-BNP，可增強(qiáng)上述生理性調(diào)控功能，從而促進(jìn)心功能恢復(fù)[10]。左西孟旦可通過(guò)與心肌細(xì)胞內(nèi)肌鈣蛋白C末端氨基酸氨基結(jié)合，選擇性增敏收縮期鈣離子，加強(qiáng)心肌收縮力；心肌細(xì)胞舒張時(shí)，左西孟旦結(jié)合力減弱，從而避免藥物損害心臟舒張功能，減少心肌耗氧量[11-12]。此外，左西孟旦可通過(guò)激活平滑肌細(xì)胞膜鉀離子通道使其發(fā)生超極化，利于鈣離子外排，從而起到擴(kuò)張血管[13]、減輕心臟前負(fù)荷的作用。因此，左西孟旦在增強(qiáng)心肌收縮力、改善心功能的同時(shí)，有利于穩(wěn)定心率、減少心肌耗氧量、保護(hù)心肌舒張功能。本研究在rh-BNP基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用左西孟旦治療重癥膿毒癥心力衰竭，兩者協(xié)同增強(qiáng)心肌收縮功能，同時(shí)減少對(duì)心臟舒張功能及耗氧量的負(fù)面影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后心率及血清Lac、APACHEⅡ評(píng)分均低于對(duì)照組，ICU入住時(shí)間短于對(duì)照組，尿量高于對(duì)照組，LVEF、CI的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥有助于改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及心功能，縮短康復(fù)進(jìn)程，減少無(wú)氧代謝。

CD14是分布于單核/巨噬細(xì)胞膜上的一種糖蛋白，是識(shí)別外源性微生物入侵的一種模式識(shí)別受體，激活后從細(xì)胞膜上脫落形成s CD14，以促進(jìn)對(duì)細(xì)菌的吞噬作用，但具體作用機(jī)制仍不明確。有研究表明，在膿毒癥等炎癥感染早期，血清s CD14水平即可明顯升高，常作為感染性疾病的特異性標(biāo)志物[14]。CD163同樣是分布于單核/巨噬細(xì)胞膜上的一種糖蛋白，機(jī)體嚴(yán)重感染狀態(tài)下，CD163釋放入血形成s CD163，從而特異性清除游離血紅蛋白(free hemoglobin，F(xiàn)Hb)，進(jìn)而發(fā)揮減輕細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及炎癥反應(yīng)損傷作用，對(duì)嚴(yán)重感染及膿毒癥診斷及預(yù)后均具有重要參考價(jià)值[15-16]。研究顯示，除正性肌力、擴(kuò)血管作用外，左西孟旦還可調(diào)控病人炎癥免疫紊亂，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制心肌細(xì)胞重塑、凋亡，改善病人預(yù)后[17]。本研究將左西孟旦和rh-BNP聯(lián)合用于治療重癥膿毒癥心肌病，治療后血清s CD14、s CD163水平及28 d病死率均明顯低于單獨(dú)應(yīng)用rh-BNP，且治療期間均未出現(xiàn)藥物所致不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥有助于重癥膿毒癥病情控制，對(duì)重癥膿毒癥心肌病預(yù)后有促進(jìn)作用，且用藥安全可靠。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合rh-BNP有助于改善重癥膿毒癥心肌病病人血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及心功能，縮短康復(fù)進(jìn)程，減少無(wú)氧代謝，降低血清膿毒癥標(biāo)志物s CD14、s CD163水平，改善預(yù)后，但聯(lián)合用藥具體機(jī)制仍需要深入研究討論。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心研究，并延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，以證實(shí)左西孟旦聯(lián)合rh-BNP在重癥膿毒癥心肌病中的應(yīng)用效果。