李欣悅，耿 巍，劉素芬，田 祥*

(1.河北省保定市第一中心醫(yī)院心血管內科，河北 保定 071000；2.河北省保定市第一中心醫(yī)院眼科，河北 保定 071000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是各種腎臟疾病的總稱，其發(fā)病率逐年升高。當CKD進展至晚期及終末期，即CKD4-5期，腎小球濾過率(glomerular filtration rate,eGFR)下降到失代償階段導致腎臟結構及功能嚴重受損，稱為慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)。由CKD早期進展至CRF的過程復雜的血流動力學、神經(jīng)-體液機制的激活及炎癥因子介導等多種途徑的匯合，這些途徑彼此之間相互作用，進一步加速腎功能惡化并累及其他臟器[1]，其中以心血管系統(tǒng)的損傷最為常見[2-3]。心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)已經(jīng)取代感染成為威脅CRF患者生命的首要原因，考慮到心血管事件的高并發(fā)率，準確而敏感的生物學標志物對于CRF患者CVD的診斷和危險分層至關重要。高敏肌鈣蛋白T(high-sensitive cardiac troponin T,hs-cTnT)與CRF患者缺血性心臟損害與包括不良心血管事件在內的全因死亡率密切相關。然而，即使在缺乏臨床可疑的心肌缺血的情況下，hs-cTnT水平往往也會持續(xù)升高[4]。最新版急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的診斷標準強調心肌肌鈣蛋白水平升高(至少超過99%參考值上限)伴隨動態(tài)變化這一最關鍵的因素[5]。所以對于CRF患者AMI的診斷，如何消除hs-cTnT水平普遍升高的干擾，并為其制定準確而獨立的臨床診斷標準，是臨床目前需要解決的難題。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月—2019年12月在河北省保定市第一中心醫(yī)院就診的患者中符合CKD4期非透析合并AMI患者52例(A組)，選取單純CKD4期非透析患者52例(B組)。鑒于CKD5期患者已經(jīng)步入終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)階段，這些患者幾乎全部需要終生接受腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析及腎臟移植，對血清hs-cTnT水平的波動造成一定程度的影響。所以本研究不納入CKD5期的患者。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓、舒張壓、心血管疾病危險因素(吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常、家族史)、心臟病史(冠心病、陳舊性心肌梗死、血運重建史)等，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性；2組間心電圖ST-T段表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2納入標準

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups (n=52)

1.2.1符合AMI診斷標準 根據(jù)2018年最新《第4版心肌梗死通用定義》[6]，簡而言之，在心肌缺血的臨床環(huán)境中存在心肌損傷的證據(jù)， 即可診斷為AMI。心肌損傷的診斷標準是肌鈣蛋白值存在升高和或下降過程，至少有一項心肌肌鈣蛋白(普通或高敏)升高超過正常值上限第99百分位數(shù)。

1.2.2符合CKD4期診斷標準 根據(jù)K/DOQI分期標準，即腎小球濾過率15～29 mL·min-1·1.73 m-2。

1.2.3診斷結果 由我院兩名經(jīng)驗豐富的心內科專家綜合其臨床病史、體格檢查、實驗室檢驗結果(包括hs-cTnT水平)、心電圖、超聲心動圖以及冠狀動脈造影(當存在冠狀動脈急性閉塞，TIMI 0～Ⅱ級血流或新的室壁運動異常)等指標共同判定。

1.3排除標準 ①已經(jīng)接受腎臟替代治療；②近1個月內發(fā)生AMI；③先天性心臟?。虎苄呐K瓣膜置換術后；⑤肺栓塞；⑥全身感染性疾病；⑦嚴重肝臟、胰腺疾病或惡性腫瘤；⑧急性腎損傷；⑨心肌炎或心包炎；⑩急性腦卒中(缺血性和出血性)的患者。

1.4方法 收集所有患者的基線資料，包括性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心血管疾病危險因素(吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常、家族史)、心臟方面病史(冠心病、陳舊性心肌梗死、血運重建史)等；收集AMI患者發(fā)病時臨床癥狀及心電圖表現(xiàn)；入院時抽取肘靜脈血檢測血肌酐(serum creatinine，SCr)及hs-cTnT水平，采用簡化的MDRD公式計算eGFR，eGFR[ mL·min-1·1.73 m-2]=186.3×[SCr(mg/dL)]-1.154×[年齡(歲)]-0.203.若為女性則再乘以系數(shù)0.742。計算CKD分期；行超聲心動圖檢測左心房內徑(left atriumdimension，LAD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內徑(left ventricular endsystolic dimension，LVESD)及左心室射血分數(shù)(left ventricularejection fraction,LVEF)。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS25.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用獨立樣本t檢驗和秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。相關性采用 Pearson雙變量線性相關檢驗，多因素分析采用多元線性回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組血清hs-cTnT化驗指標比較 2組患者間血清hs-cTnT水平經(jīng)過SK正態(tài)性檢驗呈非正態(tài)分布，經(jīng)兩個獨立樣本秩和檢驗顯示，血清hs-cTnT水平A組[76.50(14.91)]與B組[54.00(21.75)]之間差異有統(tǒng)計學意義(Z=-5.617，P<0.001)。

2.2血清hs-cTnT水平與各指標間的相關性 LAD、LVESD、LVEDD與 hs-cTnT成正相關；LVEF及eGFR與hs-cTnT均成負相關，見表2。經(jīng)單因素分析篩選，以上五個因素均為導致血清hs-cTnT水平變化的可疑影響因素，繼續(xù)進行后續(xù)的多因素研究，即多元線性回歸分析。

表2 血清hs-cTnT與各指標間相關性Table 2 Correlation between serum hs-cTnT and other indexes

2.3血清hs-cTnT水平的獨立影響因素 多元線性回歸分析顯示 LVEDD、LVEF及eGFR是血清hs-cTnT水平的獨立影響因素，見表3。

表3 血清hs-cTnT的多元線性回歸Table 3 Multiple linear regression of serum hs-cTnT

2.4評估血清 hs-cTnT對CRF非透析患者AMI的臨界值 以A組為試驗組,B組為對照組，分析ROC曲線下面積為0.836，95%可信區(qū)間為(0.725～0.916),根據(jù)敏感度和特異度之和最大的方法確定診斷臨界值為72.50 ng/L，當臨界值為72.50 ng/L時，計算血清hs-cTnT對CRF非透析患者AMI患者診斷價值是敏感度為75.00%，特異度為90.38%，見圖1。

圖1 血清hs-cTnT診斷CRF非透析患者AMI的ROC曲線Figure 1 Receiver-operating characteristic curve for diagnosis of AMI in CRF patients without dialysis

3 討 論

鑒于CRF患者基線hs-cTnT水平往往是參考范圍的第99百分位數(shù)的幾倍之高，在考慮AMI這一診斷時，適當?shù)靥岣咴\斷的截點值，是關鍵的第一步[7]。hs-cTnT基線升高的常見原因可以解釋為心肌損傷和腎臟清除功能降低[6-8]。CRF與心肌損傷的共線性潛在機制可稱作腎臟特異性心臟損傷，CRF患者長期并存的血管順應降低、慢性貧血、氧化應激反應等因素導致心臟容量、壓力負荷長期超載和心臟工作量的不斷增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldoster-one system，RAAS)的慢性激活損傷線粒體并減少心肌細胞的能量供應，尿毒癥毒素的蓄積加速心肌細胞纖維化、重塑及凋亡，進一步破壞心臟的結構及功能[9]。受損的心肌細胞釋放hs-cTnT進入血液循環(huán)，所以hs-cTnT常被認為與心臟重構、左心室肥厚(left ventricularhypertrophy,LVH)及左心室功能障礙相關，這一結論與我們研究中的LAD、LVEDD、LVESD及LVEF與hs-cTnT成顯著相關性相一致。多元線性回歸分析表明，LVEDD、LVEF及eGFR是hs-cTnT的獨立影響因素，提示血清中hs-cTnT水平的持續(xù)升高，與心血管事件預后不良和全因死亡率的增加密切相關。CKD進入2期以來，伴隨的腎性高血壓和鈣化性瓣膜病變等因素持續(xù)加重心臟壓力負荷，導致LVH，隨著CKD病程進展至CRF，這種改變尤為普遍[10]。除此之外，成纖維細胞生長因子23通過對心肌細胞的生長及分化進行調控來增加左心室的質量，腎臟濾過功能的下降導致血清磷酸鹽在體內大量積累并促進FGF-23的分泌，從而加速LVH的進展。另外，對血清hs-cTnT水平升高的心力衰竭患者的研究在指出，通過測量從主動脈到冠狀竇的hs-cTnT的濃度梯度，CKD患者相比其他患者主動脈肌鈣蛋白濃度較高，提示心肌鈣蛋白由腎臟排泄。故CKD4階段，腎小球濾過功能的嚴重失代償可加速血漿hs-cTnT的蓄積。當hs-cTnT臨界值為72.50 ng/L，以提高診斷CRF非透析患者AMI的敏感度和特異度。

本研究同樣證實了之前的研究結果，CRF患者的診斷難題與心電圖ST-T段普遍非抬高有關，而ST段壓低或T波倒置更為常見，甚至有些患者并無明顯ST-T段改變。大量研究表明，一部分CRF合并AMI的患者，并未存在冠狀動脈血管主支狹窄，推測可能與微小的心肌梗死、心內膜血管灌注不足以及LVH導致冠狀動脈血流儲備降低相關[11-13]。這部分患者往往發(fā)生靜息痛，且無明顯誘因及晝夜節(jié)律性[14]。

Gobeaux等[15]通過一項多中心、前瞻性的研究，對367例胸痛患者(其中75例為CKD患者)血清hs-cTnT對AMI的診斷性能進行評估，CKD組與腎功能正常組相比，hs-cTnT診斷AMI需要更高的臨界值(35.8 ng/L，敏感度為94%，特異度為86%)，相比于以健康人群99%參考值上限為截點值(14.0 ng/L，敏感度為100%，特異度為54%)，其診斷的特異性明顯提高，本研究結果與之相似，其診斷截點的差異可能是由于選擇的CKD患者病情階段不同所致，Gobeaux所納入腎功能不全患者為CKD3-5期人群。Koppen等[16]測量了125例CKD患者hs-cTnT在胸痛癥狀發(fā)生后1、2 h的絕對數(shù)值和相對數(shù)值(百分比)，顯示hs-cTnT的絕對數(shù)值變化更能準確地診斷AMI。所以，密切注意血清hs-cTnT水平的變化情況，對于CRF患者AMI的診斷同樣具有重要價值。如果hs-cTnT升高的水平保持恒定，即使升高的幅度顯著，也提示反映慢性心肌的損傷。然而，如果出現(xiàn)hs-cTnT水平的動態(tài)變化，提示急性心肌損傷的可能性很大，此時應嚴密監(jiān)測患者有無缺血癥狀、新發(fā)缺血性ECG改變或影像學檢查顯示存活心肌丟失等，存在一項心肌缺血的證據(jù)即可診斷AMI。特別需要注意的是，當CRF患者胸痛癥狀發(fā)作，心電圖存在ST-T段改變，即使在短時間內沒有出現(xiàn)hs-cTnT水平的升高或下降，尤其是其基線值升高的情況下，不應排除AMI的診斷，因為此種情況臨床證據(jù)很強。

Rhee等[17]對美國274家醫(yī)院收治的近50 000例AMI患者的數(shù)據(jù)進行分析后指出，由于CKD患者這一特殊人群接受臨床試驗及循證療法的局限性，導致中重度CKD患者AMI的發(fā)病率及預后情況尚未得到充分的研究。在納入的AMI患者中，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的CKD患者占30.5%，非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)的CKD患者占42.9%，這些患者主要以CKD4-5期，即CRF居多。調整基線因素后，CKD患者的院內死亡風險是非CKD 患者的7.7倍。和預期結果一致，對于CKD患者而言，STEMI(13.4%)較NSTEMI(1.8%)患者院內死亡風險增加。而CRF患者一旦合并AMI，無論是哪種類型，其病死率、病殘率均會顯著升高，由于存在極大的出血風險以及心血管藥物相關不良事件的高發(fā)生率，其接受的抗凝、抗血小板以及再灌注心肌治療非常有限，進一步加重了CRF患者的不良預后。其次，CRF患者AMI的臨床表現(xiàn)大多缺乏臨床特異性，本研究納入的52例CRF合并AMI患者，僅38.46%的患者具有胸悶、胸痛等心前區(qū)不適癥狀，更多的患者表現(xiàn)為呼吸困難，甚至部分患者起病隱匿，并無明顯不適，在一定程度上延誤了AMI的診斷與治療。不當?shù)娘嬍?、藥物、感染等因素可誘發(fā)AMI，可能與細胞外液的過量超載及左心室充盈壓的急劇升高進一步加重心功能惡化，而CRF患者幾乎已經(jīng)喪失對血液動力學變化的調節(jié)機制有關[18]。

在臨床工作中應加強對該疾病的認識，對于CRF非透析患者，嚴密監(jiān)測臨床癥狀、體征及心電圖表現(xiàn)，定期監(jiān)測血清 hs-cTnT水平變化以及加強液體管理，對于早期篩查AMI高風險人群以及盡快采取干預措施十分重要。此外，針對特定的臨床環(huán)境和特殊的患病人群，及時調整診斷界值，是生物學標記物臨床應用的關鍵步驟。為了確保hs-cTnT發(fā)揮最大的診斷性能，CRF患者AMI診斷的臨界水平需要適當上調。

本研究局限性：首先，本研究樣本量有限，且為單中心研究，需要大樣本多中心前瞻性研究進一步證實；其次，鑒于這些結果是橫斷面研究，我們可能無法就其方向或因果關系得出明確的推論。