劉彥 張宇迪 駱成俊 杜迪 李昊

患者，女，53歲，因“全身皮膚黃染10 d”入院。入院前10 d，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染，無(wú)陶土色大便，伴惡心，無(wú)嘔吐，伴腹脹，無(wú)腹痛，伴納差、厭油，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)腹瀉、黑便。既往無(wú)肝炎病史?；颊咄庠焊喂δ芴崾荆褐苯幽懠t素(159.94 μmol/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(756 U/L)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移(728 U/L)；腹部增強(qiáng)CT：肝囊腫。予保肝、補(bǔ)液治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)，但皮膚鞏膜黃染逐漸加重。入院查體：T 36.7 ℃，P 66次/min，R 20次/min，BP 135/79 mmHg，皮膚鞏膜中度黃染，無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑及出血點(diǎn)，無(wú)肝掌蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，心肺未見明顯異常，腹部平坦未見胃腸型及異常蠕動(dòng)波，無(wú)壓痛、肌緊張及反跳痛，莫非征陰性，肝脾未觸及，未捫及包塊。入院后肝功能：直接膽紅素(265 μmol/L)，間接膽紅素(57.1 μmol/L)，總膽紅素(322.1 μmol/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(311 U/L)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(491 U/L)，總膽汁酸(436.6 μmol/L)，堿性磷酸酶(136 U/L)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(125 U/L)，甲胎蛋白(38.89 μg/L),CA199(68.57 U/mL)；免疫全套：ANA呈弱陽(yáng)性，免疫球蛋白補(bǔ)體正常；尿膽原(++)，尿膽素(+++)。血常規(guī)、腎功、電解質(zhì)、凝血功能無(wú)明顯異常。病毒性肝炎血清標(biāo)志物、非噬肝病毒性肝炎血清標(biāo)志物、甲狀腺功能無(wú)明顯異常。鐵代謝、銅代謝以及α胰蛋白酶陰性。CT及核磁共振結(jié)果：未見明顯膽道梗阻。

反復(fù)追問病史，患者因自家井水顏色異常，故每次飲用井水前，自行將10顆含氯泡騰消毒片投入井水中，飲用時(shí)間為2個(gè)月。為進(jìn)一步明確患者黃疸原因，行超聲引導(dǎo)下肝組織穿刺活檢，病理結(jié)果：肝細(xì)胞水樣變性(圖1a)。肝細(xì)胞再生呈花環(huán)狀(圖1b箭頭所示)。病理診斷：肝臟輕度慢性炎(G2S2)伴陳舊性血吸蟲感染，并見界面性肝炎，淋巴及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肝細(xì)胞花環(huán)樣結(jié)構(gòu)，不排除自身免疫性肝炎(AIH)可能。住院期間，予以異甘草酸鎂、腺苷蛋氨酸保肝治療。患者肝功指標(biāo)降低至直接膽紅素(55.4 μmol/L)，間接膽紅素(8.1 μmol/L)，總膽紅素(63.5 μmol/L)，皮膚鞏膜黃染明顯消退后出院。

a:HE染色(×200)；b;HE染色(×400)

討論消毒劑在日常生活中獲取方便，使用簡(jiǎn)單，應(yīng)用廣泛。特別是在水體消毒方面，常用含氯消毒劑當(dāng)做飲水消毒片。其中泡騰消毒劑的主要?dú)⒕煞譃槁龋瑢?duì)水中的大腸桿菌等微生物有良好的殺滅作用。這種含氯消毒劑遇酸后可釋放氯氣，吸入后出現(xiàn)明顯呼吸道刺激癥狀，如咳嗽、氣喘、呼吸困難等，嚴(yán)重者出現(xiàn)化學(xué)性支氣管炎、肺炎，甚至肺水腫?？诜倭繒r(shí)無(wú)明顯癥狀，口服大劑量后口腔、咽喉、食管和胃有燒灼感，出現(xiàn)惡心、嘔吐、嘔血，甚至出現(xiàn)胃穿孔和腹膜炎，嚴(yán)重者可導(dǎo)致循環(huán)衰竭[1]。關(guān)于泡騰消毒劑對(duì)肝損傷的報(bào)道很少。在對(duì)消毒劑溴氯海因泡騰片亞急性經(jīng)口毒性研究中[2]，顯示高劑量組動(dòng)物的肝功能異常，同時(shí)組織病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)部分動(dòng)物的肝細(xì)胞出現(xiàn)了病變，證實(shí)高劑量含氯消毒劑對(duì)動(dòng)物肝臟有一定的毒性作用。

藥物性肝病(drug induced liver injury,DILI)是指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。藥物性肝病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，新的流行病學(xué)資料顯示，每10萬(wàn)人中約有20例DILI發(fā)生[3]。DILI的臨床分型主要包括固有型和特異質(zhì)型。固有型是藥物經(jīng)肝臟形成的毒性代謝物，引起對(duì)肝臟的毒性損傷。其具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著，相對(duì)少見。特異質(zhì)型則具有不可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量無(wú)相關(guān)性，個(gè)體差異顯著[4-5]。特異質(zhì)型中包括由藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，該類型發(fā)生緩慢，可出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為自身免疫性肝病(autoimmune hepatitis,AIH)或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)。少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性，DILI和AIH的關(guān)系有三種情況：(1)在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；(2)藥物誘導(dǎo)的AIH；(3)自身免疫性肝炎樣的DILI(AIH-like DILI,AL-DILI)[6]。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，停用后不易復(fù)發(fā)。藥物誘導(dǎo)的AIH，患者既往無(wú)AIH病史，AIH由DILI誘發(fā)，通常對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，但免疫抑制劑治療停止后容易復(fù)發(fā)[7]。

本例是AL-DILI，以中年女性居多，肝細(xì)胞型為主，自身抗體ANA、SMA、LKM-1可出現(xiàn)陽(yáng)性，偶可見AMA陽(yáng)性。肝組織活檢是鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段[8,9]。DILI的基本治療原則是:(1)及時(shí)停用可疑肝損傷藥物, 盡量避免再次使用可疑或同類藥物;(2)應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn);(3)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?(4)急性肝衰竭或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植[6]。

長(zhǎng)期口服小劑量含氯泡騰消毒劑的井水，出現(xiàn)類似于自身免疫性肝炎樣的藥物性肝損傷的病例在臨床上較為少見。此病例提示醫(yī)務(wù)工作者針對(duì)不明原因的黃疸，不但要詳細(xì)追問可疑藥物應(yīng)用史，還要注意可疑食物、飲用水等容易忽視的細(xì)節(jié)，排除其他肝損傷病因，肝臟穿刺活檢有確診價(jià)值，值得推廣。