段瑞芳 楊道坤 魏帥

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是世界高發(fā)性癌癥之一[1-3]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)是錯(cuò)過手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌患者最常用和有效的治療方式之一[4-5]。然而，很多研究顯示單獨(dú)采用TACE治療，由于會(huì)反射性引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和新生腫瘤血管的形成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。阿帕替尼是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial cell growth factor-2,VEGF-2)酪氨酸激酶強(qiáng)抑制劑，它能夠抑制血管形成，達(dá)到抗腫瘤效果[6]。目前，阿帕替尼聯(lián)合TACE被廣泛應(yīng)用于對(duì)臨床中晚期肝癌的治療，很多學(xué)者進(jìn)行了大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，但是得出的結(jié)論并不一致，所以，本文對(duì)TACE+阿帕替尼治療中晚期肝癌的療效與安全性進(jìn)行臨床薈萃分析。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索從建庫(kù)至2019年5月關(guān)于TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照研究，主要檢索數(shù)據(jù)庫(kù)有Pubmed、Embase、Science Direct、考克蘭圖書館、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，無(wú)語(yǔ)種限制。主題詞和自由詞結(jié)合同時(shí)是中英文采用的檢索方式，阿帕替尼、艾坦、肝癌、肝細(xì)胞癌、TACE、肝動(dòng)脈化療栓塞是中文檢索詞，apatinib、liver cancer、hepatic carcinoma、tace、transcatheter arterial chemoembolization為英文檢索詞。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)研究類型 所納入的研究都是RCT，不考慮盲法問題。

(二)研究對(duì)象 患者必須符合影像學(xué)(B超或CT)和(或)穿刺活檢證實(shí)為肝癌的要求，同時(shí)根據(jù)《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)》[7]及巴塞羅那BCLC分期標(biāo)準(zhǔn)，確診為中晚期肝細(xì)胞癌，同時(shí)已不能夠接受外科手術(shù)治療。

(三)干預(yù)措施 各研究中TACE+阿帕替尼治療是實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施，單獨(dú)應(yīng)用TACE治療是對(duì)照組的干預(yù)措施。

(四)結(jié)局觀察指標(biāo) 所納入的研究應(yīng)至少采用下列一項(xiàng)觀察指標(biāo)：①客觀緩解率(ORR=CR+PR)；②疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)；③ 6個(gè)月、1年、2年生存率；④ 不良反應(yīng)。

(五)排除標(biāo)準(zhǔn) ① 存在其他干預(yù)手段；② 非RCT；③ 結(jié)局觀察指標(biāo)同規(guī)定不相符；④ 重復(fù)文章；⑤ 資料不完整。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

檢索、閱讀、篩選文獻(xiàn)和資料評(píng)價(jià)都是由兩名專業(yè)評(píng)價(jià)者進(jìn)行，如果出現(xiàn)有分歧的情況，可討論或者由第三方研究者進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要研究者的信息、各項(xiàng)研究患者的一般特征、干預(yù)措施以及觀察指標(biāo)是資料提取的主要內(nèi)容。本研究中的質(zhì)量評(píng)價(jià)是按照改良的Jadad量表進(jìn)行的[8]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

進(jìn)行meta分析的軟件是Revman 5.3。納入研究后，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。再按照P值和I2結(jié)果選擇采用固定效應(yīng)模型(FEM)或隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)。如果P≤0.05或I2>50%表示存在相對(duì)明顯的異質(zhì)性，用REM,反之則用FEM，若組間異質(zhì)性過大，則行描述性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05?？陀^緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反應(yīng)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，并算出95%的置信區(qū)間(CI)。

結(jié) 果

一、納入研究的流程及一般特征

通過上述所提及的檢索形式進(jìn)行檢索，經(jīng)過閱讀文題-摘要-全文后，最終納入研究8篇文獻(xiàn)，見圖1。所納入的6項(xiàng)[9-14]研究均為RCT，共308例患者，對(duì)照組和試驗(yàn)組分別有154例患者，6項(xiàng)研究的基本特征見表1，資料均具有一致性，存在可比性。

表1 各項(xiàng)研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

二、療效及安全性評(píng)價(jià)

(一)兩種治療方法ORR和DCR比較 根據(jù)所納入的6項(xiàng)研究，都攝及了兩種治療方法的ORR和DCR，詳見表2。錄入數(shù)據(jù)后，計(jì)算得T+A組的ORR為51.31%，T為23.38%，χ2=3.25，I2=0，P=0.66，表明研究之間無(wú)異質(zhì)性，用FEM方式完成meta分析。結(jié)果顯示P<0.000 01。詳見圖2。提示T+A治療中晚期肝癌的ORR優(yōu)于單用TACE治療。

圖2 T+A與T治療中晚期肝癌客觀緩解率的Meta分析森林圖

表2 各項(xiàng)研究中兩種治療方法的ORR和DCR

錄入數(shù)據(jù)后，計(jì)算得T+A組的DCR為78.95%，T組為52.60%，χ2=36.23，I2=86%，P<0.000 01，提示各研究之間存在異質(zhì)性，用REM方式完成Meta分析。結(jié)果顯示P=0.02(<0.05)。詳見圖3。提示T+A治療中晚期肝癌的DCR優(yōu)于單用TACE治療。

圖3 T+A與T治療中晚期肝癌疾病控制率的Meta分析森林圖

(二)兩種治療方法生存率比較 只有3篇文獻(xiàn)攝及生存率的分析，暫不進(jìn)行定量合并分析。曾廣源等[12]研究顯示兩種治療方法1年、2年生存率比較P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組患者的生存率高于對(duì)照組；而李威等[11]研究結(jié)果顯示，只有2年的生存率P<0.05，提示6個(gè)月和1年的生存率兩組治療方法對(duì)于提高生存率無(wú)明顯差異，試驗(yàn)組能夠較對(duì)照組提高患者2年的生存率；黃銳等[13]研究顯示6個(gè)月、1年、2年的總生存率P=0.036(<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(三)不良反應(yīng)比較 比較各項(xiàng)研究中不良反應(yīng)發(fā)生情況，6篇文獻(xiàn)均有攝及，最常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉等。各類型不良反應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性分析后，顯示均無(wú)明顯異質(zhì)性(I2<50%，P>0.05)，應(yīng)用FEM方式進(jìn)行Meta分析后顯示：發(fā)熱的RR=0.99，95%CI=0.81～1.22，P=0.94，惡心、嘔吐的RR=1.00，95%CI=0.77～1.30，P=0.98，提示兩種治療方式所發(fā)生的不良反應(yīng)—發(fā)熱、惡心及嘔吐，P值均大于0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高血壓的RR=17.17，95%CI=6.09～48.36，P<0.000 01，蛋白尿的RR=17.41，95%CI=4.31～70.43，P<0.000 1，手足綜合征RR=28.45，95%CI=5.75～140.65，P<0.000 1，提示兩種治療方式所發(fā)生的不良反應(yīng)—高血壓、蛋白尿、手足綜合征及腹瀉，P值均小于0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果匯總

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，上述產(chǎn)生的不良反應(yīng)多因口服阿帕替尼而產(chǎn)生，患者的生存期不會(huì)被明顯影響，其可以通過減量及對(duì)癥治療而減輕。

三、發(fā)表偏倚分析

T+A與T治療中晚期肝癌的ORR均位于95%CI，散點(diǎn)分布對(duì)稱，圖形呈倒漏斗狀，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。詳見圖4。

圖4 兩組治療方法ORR比較的漏斗圖

討 論

外科治療——根治性切除是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段，但是術(shù)后患者5年生存率較低，只有25%～50%，且有手術(shù)指征的患者極少，只有18%[15]，TACE對(duì)于不能手術(shù)患者的有效性已被證實(shí)，特別是處于BCLC分期中B級(jí)的肝癌患者，效果較好[16]。但是，根據(jù)奧地利團(tuán)隊(duì)公布的TACE治療HCC患者的全球OPTIMIS研究結(jié)果，TACE治療存在不徹底性和復(fù)發(fā)性，所以很多患者需要多次進(jìn)行TACE治療，而且隨著患者接受TACE治療的次數(shù)增加，疾病進(jìn)展率逐漸增加。而分子靶向藥物逐漸走入人們的視線，它提高了TACE的療效，給予晚期肝癌患者希望。國(guó)內(nèi)外指南推薦的唯一一個(gè)一線治療晚期肝癌的靶向藥物是索拉非尼，可是它高昂的價(jià)格以及藥物耐受性問題，限制了其在臨床中的應(yīng)用。阿帕替尼能夠通過與VEGFR-2結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及后來的VEGFR-2自動(dòng)磷酸化，抑制腫瘤血管的生成，從而發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用[17-18]。目前已有大量研究證實(shí)，阿帕替尼能夠提高中晚期肝癌患者的疾病控制率及生存率，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于對(duì)肝癌患者的治療[19-20]。目前，越來越多的臨床醫(yī)生選擇綜合療法。TACE聯(lián)合阿帕替尼為局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療, TACE術(shù)后反射性引起的腫瘤血管再生問題可以得到很好的解決，從而減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。已有大量文章對(duì)此進(jìn)行了研究，但是因?yàn)槲恼滤婕把芯繉?duì)象較少，且有些并未達(dá)到預(yù)期效果，結(jié)論可能存在偏倚。該文章通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)TACE術(shù)聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的療效與安全性進(jìn)行評(píng)估。

根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，有較好的客觀緩解率、疾病控制率和生存率，與單獨(dú)應(yīng)用TACE治療相比，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于不良反應(yīng)，各研究均有涉及，不良反應(yīng)主要有手足綜合征、腹瀉、高血壓、發(fā)熱、惡心嘔吐及蛋白尿，這些不良反應(yīng)均可以通過減少阿帕替尼用量及對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)或消失。本研究納入實(shí)驗(yàn)同質(zhì)性良好，因?yàn)榫鶠镽CT。但各研究在阿帕替尼給藥時(shí)間及TACE用藥方面不盡相同，同時(shí)各項(xiàng)研究總納入的我國(guó)中晚期肝癌患者數(shù)量相對(duì)較少，且文章評(píng)價(jià)質(zhì)量不高，故可能影響最后結(jié)果的可信度。我們需要進(jìn)行更大樣本、多中心、長(zhǎng)期的臨床研究，來探討TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者的療效及安全性。