房啟樓 倪建勛 范紅星 金戈

肝癌的發(fā)病率和病死率均較高，分別位居惡性腫瘤的第5位和第3位[1-2]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，合并不同程度門靜脈高壓的肝癌患者為15%～20%[3]。肝癌合并門靜脈高壓患者病情復(fù)雜、治療難度大、手術(shù)風(fēng)險高，部分患者受腫瘤體積大、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、身體機能等因素影響無法實施腫瘤切除術(shù)[4-5]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)是多數(shù)中晚期肝癌患者首選的姑息治療方法[6]，在治療早期肝癌合并門靜脈高壓方面臨床療效較好，但術(shù)后遠期療效有限，其原因與術(shù)后缺血缺氧狀態(tài)提高了新生血管形成概率有關(guān)。本研究采用TACE術(shù)加用納米粒治療降低了早期肝癌以及并發(fā)門靜脈高壓患者術(shù)后遠期的復(fù)發(fā)率。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年2月至2018年1月于阜新礦總醫(yī)院接受治療的98例早期肝癌并發(fā)門靜脈高壓患者為研究對象，其中TACE組45例，聯(lián)合治療組(TACE聯(lián)合納米粒治療)53例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢測及影像學(xué)檢查確診為肝癌并發(fā)門靜脈高壓患者；②病歷資料齊全；③意識清晰能夠配合進行調(diào)研；④調(diào)研經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會批準(zhǔn)實施；⑤患者及其家屬對本次調(diào)研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病患者；②合并全身性感染患者；③預(yù)計生存期≤3個月者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤對應(yīng)用藥物過敏者；⑥合并嚴(yán)重肝功能衰竭者；⑦并發(fā)肝性腦病患者。

二、方法

兩組患者實施相同的術(shù)前操作，入院后進行身體檢查和影像學(xué)評估，做好術(shù)前肝腎功能、心電圖、凝血常規(guī)、血常規(guī)等檢查。TACE組患者采用Seldinger法經(jīng)皮股動脈穿刺后，于數(shù)字減影血管造影引導(dǎo)下置入導(dǎo)管，而后根據(jù)造影染色情況確定腫瘤的滋養(yǎng)動脈，最后予以吡柔比星聯(lián)合碘化油作為栓塞劑，奧沙利鉑作為化療藥物，對病灶供血動脈進行栓塞，造影顯示腫瘤血供消失后拔除導(dǎo)管，并對穿刺點進行加壓包扎。聯(lián)合組在TACE治療的藥物基礎(chǔ)上加用HIF-1α反義寡核苷酸納米粒，其余操作與TCAE組一致。

三、觀察指標(biāo)及評測標(biāo)準(zhǔn)

1.臨床治療效果：將近期治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)4個類型，其中CR代表病灶完全消失，持續(xù)1個月內(nèi)無新發(fā)病灶，PR代表病灶縮小達50%以上且維持1個月以上，SD代表病灶縮小50%以下或增大25%以下，PD代表病灶增大25%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[6]。

2.術(shù)前及術(shù)后肝功能指標(biāo)比較：分別于術(shù)前和術(shù)后1個月采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，使用全自動生化分析儀檢測AST和ALT。

3.術(shù)前及術(shù)后相關(guān)腫瘤因子水平比較：分別于術(shù)前和術(shù)后1個月采集兩組患者血樣，采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測CEA水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測VEGF水平，操作按照試劑盒說明書進行，選擇儀器為日本日立7170S型全自動生化分析儀，每個指標(biāo)檢測3次，取平均值作為最終結(jié)果。

4.術(shù)后復(fù)發(fā)率：比較兩組患者術(shù)后1年和術(shù)后2年的肝癌復(fù)發(fā)率。

5.術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率：采取隨訪或復(fù)診的方式統(tǒng)計兩組患者術(shù)后各類并發(fā)癥諸如胸腔積液、頑固性呃逆、食管胃底靜脈曲張破裂等事件的發(fā)生率。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者的性別、年齡、腫瘤中心位置等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

二、兩組患者近期臨床療效比較

聯(lián)合組ORR為58.49%，DCR為86.79%，TACE組ORR為55.56%，DCR為84.44%，兩組近期臨床療效對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例(%)]

三、術(shù)前及術(shù)后1個月兩組患者肝功能指標(biāo)比較

術(shù)前兩組患者AST和ALT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后1個月兩組患者AST和ALT水平較術(shù)前明顯提高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 術(shù)前及術(shù)后1個月兩組患者肝功能指標(biāo)比較(±s)

四、術(shù)前及術(shù)后1個月兩組患者腫瘤指標(biāo)比較

術(shù)前兩組患者CEA和VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后兩組患者的CEA水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，聯(lián)合組VEGF水平低于TACE組(P<0.05)。見表4。

表4 術(shù)前及術(shù)后1個月兩組患者腫瘤相關(guān)因子比較(±s)

五、術(shù)后1年及術(shù)后2年復(fù)發(fā)率比較

術(shù)后1年聯(lián)合組患者肝癌復(fù)發(fā)率為7.55%(4/53)，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為16.98%(9/53)，TACE組1年復(fù)發(fā)率為22.22%(10/45)，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為35.56%(16/45)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

六、兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

聯(lián)合組患者術(shù)后胸腔積液2例、食管胃底靜脈曲張破裂1例、頑固性呃逆1例，總發(fā)生率為7.55%(4/53)；TACE組胸腔積液1例、食管胃底靜脈曲張破裂1例、頑固性呃逆1例，總發(fā)生率為6.67%(3/45)，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

肝癌的發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，肝癌患者合并肝硬化的發(fā)生率高達70%～90%[7-8]。而肝硬化導(dǎo)致的肝組織彌漫型纖維化是誘發(fā)門靜脈高壓的重要病因之一，部分患者還可因肝小葉內(nèi)結(jié)節(jié)增生壓迫肝竇導(dǎo)致門靜脈回流受阻從而誘發(fā)門靜脈高壓[9-11]。相比于單純肝癌的手術(shù)治療，肝癌合并門靜脈高壓的治療難度更大，因而對肝癌并發(fā)門靜脈高壓患者的術(shù)式應(yīng)慎重選擇[12-13]。TACE屬于近些年發(fā)展起來的介入治療方式，更適用于身體狀況較差、無法耐受切除治療的肝癌并發(fā)門靜脈高壓患者，短期療效確切[14]。但也有研究指出，早期肝癌患者實施TACE術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)率較高，遠期生存率較低的狀況。方世記等[15]的研究指出，單純的TACE術(shù)對早期肝癌治療效果欠佳，患者術(shù)后早期(術(shù)后6個月內(nèi))復(fù)發(fā)率較高。

本文結(jié)果顯示，TACE組患者疾病客觀緩解率為58.49%，疾病控制率為86.79%，TACE聯(lián)合納米粒治療組患者疾病客觀緩解率為55.56%，疾病控制率為84.44%，兩組在近期臨床治療效果方面對比差異不大，提示兩種手術(shù)治療對肝癌合并門靜脈高壓患者的臨床療效基本類似。術(shù)后兩組患者的肝功能均較治療前有一定損傷，分析其原因與TACE術(shù)在堵塞腫瘤血供的同時也阻斷了對患者肝臟的供血，造成了一定損害。兩組患者治療前后CEA水平的比較同樣也提示TACE對肝癌治療效果值得肯定。

本文結(jié)果顯示聯(lián)合組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率和2年復(fù)發(fā)率均低于TACE組患者。進一步分析顯示，術(shù)后聯(lián)合組患者VEGF水平較TACE組明顯降低，參考其他學(xué)者研究結(jié)果可推斷，TACE術(shù)是通過阻斷腫瘤血供來達到治療目的，但單純阻斷血供一方面難以使瘤體完全壞死，另一方面阻斷血供所引起的缺血缺氧狀態(tài)會導(dǎo)致VEGF的高表達，從而產(chǎn)生促進腫瘤新生血管形成的作用，一定程度上影響治療的遠期療效。而聯(lián)合組應(yīng)用的HIF-1α反義寡核苷酸納米粒能夠?qū)θ毖鯛顟B(tài)下的血管生成產(chǎn)生調(diào)控效果，能夠明顯抑制瘤體微血管和微血管密度的增加，從而有效抑制殘留病灶的生長，因此遠期評估顯示聯(lián)合組復(fù)發(fā)率更低。

綜上所述，TACE術(shù)在治療早期肝癌并發(fā)門靜脈高壓中具有較好的效果，如加用納米粒治療能夠顯著降低術(shù)后遠期復(fù)發(fā)率，可能與納米粒治療能夠降低患者VEGF水平有關(guān)。