劉曉文

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,非小細(xì)胞肺癌占85%,其中一部分患者攜帶可靶向治療的驅(qū)動基因突變［1,2］。EGFR 是非小細(xì)胞肺癌中最常見的驅(qū)動基因突變模式,在亞洲入群中高達(dá)50%。吉非替尼是針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,其是小分子酪氨酸激酶類肺癌靶向藥物,特異性阻斷表皮因子受體顯示了鼓舞人心的抗腫瘤效應(yīng)。另外有研究指出［3］,晚期非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展和腫瘤新生血管形成有一定相關(guān)性。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體,通過中和循環(huán)血液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)而減少促進(jìn)血管生成因素,阻斷VEGF 與血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)結(jié)合,抑制腫瘤新生血管的生長。現(xiàn)探究吉非替尼與貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019 年1 月～2020 年3 月本院收治的56 例EGFR 突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者,以整群隨機(jī)化方式分為單藥組和聯(lián)合組,每組28 例。單藥組中,男18 例,女10 例；年齡46～78 歲,平均年齡(59.6±6.2)歲。聯(lián)合組中,男19 例,女9 例；年齡47～79 歲,平均年齡(60.4±6.3)歲。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 研究所選患者經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病例學(xué)證實(shí),均確診為非小細(xì)胞肺癌,且有EGFR 突變情況；研究所選對象年齡均≥46 歲；患者對研究開展知情。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 藥物禁忌證者；精神功能嚴(yán)重異常者；伴有其他惡性腫瘤病癥者；對研究開展不配合著。

1.3方法 給予對照組患者吉非替尼(AstraZeneca AB,國藥準(zhǔn)字J20180014)治療,指導(dǎo)患者口服用藥,250 mg/次,1 次/d。給予研究組患者吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗(Roche Pharma (Schweiz)Ltd.,注冊證號S20170035)治療,其中貝伐珠單抗治療時靜脈滴注用藥,用藥劑量為15 mg/kg,每3 周重復(fù)1 次。同時行吉非替尼治療時,指導(dǎo)患者口服用藥,用藥量為用藥量為250 mg/次,1 次/d。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效、無進(jìn)展生存時間,記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。對患者治療后臨床療效情況進(jìn)行評估,以完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展為判定標(biāo)準(zhǔn),其中,完全緩解是指腫瘤基本消失；部分緩解是指腫瘤縮小程度≥30%,穩(wěn)定是指腫瘤縮小程度＜30%,或者增大程度＜20%；進(jìn)展是指腫瘤增大程度≥20%,或者有新病灶出現(xiàn)。至少維持4 周,客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%［3］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效、無進(jìn)展生存時間比較 聯(lián)合組患者治療客觀緩解率89.29%高于單藥組的64.29%；研究組患者無進(jìn)展生存時間(18.0±0.6)個月長于對照組的(11.2±0.5)個月,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合組的不良反應(yīng)主要為高血壓(11 例)和蛋白尿(12 例),其中高血壓和蛋白尿≥3 級占比分別為18.2%(2/11)、8.3%(1/12),均在預(yù)期范圍內(nèi),患者無明顯自我感受,不影響生活質(zhì)量。單藥組皮疹發(fā)生率為57.1%(16/28)、腹瀉發(fā)生率為35.7%(10/28),大多為1～2 級。

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率、致死率最高的惡性腫瘤,占所有癌癥死亡的25%以上。中國肺癌發(fā)病率占全球發(fā)病率的40%,且發(fā)病率每年呈上升趨勢［4］。其中非小細(xì)胞肺癌占所有組織類型的85%。晚期非小細(xì)胞肺癌基因突變陽性患者中靶向治療取代標(biāo)準(zhǔn)鉑類為主的化療模式成為一線治療方式。EGFR 基因突變是非小細(xì)胞肺癌最常見的驅(qū)動基因突變模式,在西方國家發(fā)生率10%左右,而在亞洲人群高達(dá)50%。EGFR是一種跨膜糖蛋白,它的激活使下游酪氨酸激酶受體磷酸化,跨膜受體觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng),參與細(xì)胞的增殖、血管生成和細(xì)胞凋亡。用其特異性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)阻斷EGFR 在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出鼓舞人心的抗腫瘤效應(yīng)。吉非替尼是第一代EGFR-TKI,批準(zhǔn)用于EGFR 突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療(I 級推薦IA 類證據(jù)),對比化療顯著改善患者的無進(jìn)展生存期,且3 級及以上不良反應(yīng)顯著低于化療。但大多數(shù)患者在疾病發(fā)展過程中不可避免的發(fā)生耐藥,這是影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存的另一挑戰(zhàn)。因此在臨床工作中使用與抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合的治療方案,來突破晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存瓶頸,進(jìn)一步提高EGFR 敏感突變患者的療效［5-8］。

貝伐珠單抗是目前臨床研究最為充分的抗腫瘤血管藥物,它是針對VEGF 的單克隆抗體。貝伐珠單抗可與VEGF 結(jié)合,將VEGF 通路阻斷,抑制腫瘤新生血管形成,將腫瘤微環(huán)境改變,使存活血管正常化,能對腫瘤細(xì)胞的遷移和增殖予以抑制,在治療多種腫瘤如結(jié)直腸癌、乳腺癌等的方面均具有較好的效果。VEGF,是一種有效的促進(jìn)血管生成的促進(jìn)劑,其作用包括促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、粘附、遷移和趨化,它在機(jī)體正常組織、器官的生長和發(fā)育中有重要作用［9］。VEGF 配體與VEGF 受體的相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。腫瘤十大特征中誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一,在多個腫瘤類型中,血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素,腫瘤血管系統(tǒng)的退化與腫瘤縮小相關(guān)。貝伐珠單抗使腫瘤血管系統(tǒng)的退化,抑制腫瘤新血管生長以延緩腫瘤生長。它有降低血管滲透性,降低微血管密度(MVD),減少血流和血量的作用。不同于直接作用于腫瘤組織的藥物,貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境,很少出現(xiàn)獲得性耐藥。本文以本院收治的56 例EGFR 突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者為對象,經(jīng)對上述闡述的總結(jié)得出,貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼的應(yīng)用,使其無進(jìn)展生存時間延長,延緩吉非替尼耐藥,并且聯(lián)合治療后耐藥機(jī)制和吉非替尼的耐藥機(jī)制類似,有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

總之,對EGFR 突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療予以貝伐珠單抗與吉非替尼聯(lián)合治療,能有效延長患者無進(jìn)展生存時間,不良反應(yīng)可控可管理,是有效且可耐受的治療方案。