許超 王鵬 陳育松 李冬輝 周穎 任倜

血管性癡呆（vascular dementia,VaD）是由腦梗死、腦出血等腦區(qū)低灌注疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。隨著國(guó)內(nèi)老齡化不斷增加，腦血管意外事件發(fā)生率逐年增加，VaD 患者數(shù)量也逐年增加，且部分患者出現(xiàn)繼發(fā)癲癇[1-2]。繼發(fā)癲癇是一種特殊的癲癇類型，抗癲癇藥物對(duì)其治療效果欠佳，積極去除原發(fā)疾病是根治疾病的最佳方法[3]。VaD 患者癲癇癥狀可反復(fù)發(fā)作，若不能有效控制可使VaD患者癡呆癥狀加重，明確繼發(fā)癲癇出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素并積極尋找早期預(yù)測(cè)因子，對(duì)疾病的早期干預(yù)、預(yù)后改善等具有重要意義。不少研究證實(shí)炎癥參與了VaD 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[4]，但其在VaD 繼發(fā)癲癇中的作用研究少有報(bào)道。本研究分析VaD 繼發(fā)癲癇患者血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）水平對(duì)血管性癡呆患者繼發(fā)癲癇的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016 年9 月至2018 年9 月長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院收治的VaD 患者120 例，VaD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)認(rèn)知障礙專業(yè)委員會(huì)制定的《2019 年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[5]?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2019 年9 月1日。根據(jù)隨訪結(jié)束時(shí)是否繼發(fā)癲癇，將患者分為單純VaD 組98 例、繼發(fā)癲癇組22 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合繼發(fā)癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)：屬于癲癇局限性發(fā)作，腦電圖出現(xiàn)彌漫性節(jié)律性慢活動(dòng)為主的改變，存在癇樣放電，且既往無(wú)癲癇病史及家族史；（2）心肝腎功能基本正常；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并顱內(nèi)感染、脫髓鞘疾病等非血管因素所致認(rèn)知功能損傷；（2）合并其他嚴(yán)重疾病導(dǎo)致無(wú)法配合相關(guān)檢查完成；（3）合并甲狀腺功能減退癥、嚴(yán)重自身免疫性疾病、結(jié)締組織病等可能導(dǎo)致檢查結(jié)果出現(xiàn)異常改變的情況；（4）酗酒、藥物成癮史。所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集并比較兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、文化程度、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心?。⑸盍?xí)慣（吸煙、飲酒）、病灶位置、病灶面積、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分。

1.2.2 血清TNF-α、IL-1β 水平測(cè)定 所有患者采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用美國(guó)BD 公司BD FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)，分離血清后測(cè)定TNF-α、IL-1β 水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素分析采用單因素、多因素logistic 回歸。采用ROC 曲線分析炎癥因子對(duì)繼發(fā)性癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1 可見，兩組患者病灶位置、病灶面積、NIHSS 評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與單純VaD 組比較，繼發(fā)癲癇組出現(xiàn)在皮質(zhì)的病灶較少，病灶面積也較?。≒＜0.05）。兩組性別、年齡、文化程度、合并癥、生活習(xí)慣的分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者血清TNF-α、IL-1β 水平比較 見表2。

由表2 可見，繼發(fā)癲癇組患者血清TNF-α、IL-1β 的水平高于單純VaD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 影響VaD 患者繼發(fā)癲癇的多因素分析 見表3。

由表3 可見，將表1、表2 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素賦值作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，病灶位于皮質(zhì)下、病灶面積較大、NIHSS 評(píng)分較高、血清TNF-α 及IL-1β 水平較高是VaD 患者繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

2.4 血清TNF-α、IL-1β 水平對(duì)VaD 患者繼發(fā)癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值 見圖1。

由圖1 可見，血清TNF-α、IL-1β 預(yù)測(cè)VaD 患者繼發(fā)癲癇的截?cái)嘀捣謩e為9.32 pg/mL、7.495 pg/mL，相應(yīng)的AUC 分別為0.812（95%CI：0.719～0.905）、0.820（95%CI：0.703～0.899），對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為77.27%、73.47%，72.73%、83.67%。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組血清TNF-α、IL-1β 水平比較（pg/mL）

表3 影響VaD 患者繼發(fā)癲癇的多因素分析

圖1 血清TNF-α、IL-1β 水平預(yù)測(cè)VaD 患者繼發(fā)癲癇的ROC 曲線（TNF-α 為腫瘤壞死因子-α，IL-1β 為白介素-1β）

3 討論

繼發(fā)癲癇是VaD 患者病情嚴(yán)重、預(yù)后不佳的重要原因之一，Imfeld 等[6]研究顯示癲癇發(fā)作或癲癇在VaD 患者中較無(wú)癡呆患者更常見，而目前國(guó)內(nèi)對(duì)VaD 繼發(fā)癲癇的研究尚不多。Du 等[7]研究指出，針刺可抑制txnip 相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥從而減輕VaD大鼠的認(rèn)知障礙；陳粵瑛等[8]研究顯示炎癥因子可能通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡，誘發(fā)腦白質(zhì)病變等促進(jìn)VaD 發(fā)生、發(fā)展。以上研究結(jié)果均提示炎癥在VaD 發(fā)病中扮演重要角色，推測(cè)其在VaD 激發(fā)癲癇中可能也發(fā)揮一定作用，本文以此為切入點(diǎn)展開研究。

有研究指出高血壓、糖尿病等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素使機(jī)體長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)，是誘發(fā)腦卒中等發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，也最終增加VaD 風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。TNF-α、IL-1β 均是最具代表性的炎癥因子，Liu 等[12]研究指出VaD 患者存在Th1/Th2 失衡及TNF-α 表達(dá)增加；Guo 等[13]研究證實(shí)IL-1β 可促進(jìn)海馬細(xì)胞凋亡并影響VaD 大鼠的學(xué)習(xí)能力。本研究中繼發(fā)癲癇組患者血清TNF-α、IL-1β 的水平較單純VaD 患者有明顯提升，初步說(shuō)明VaD 繼發(fā)癲癇患者存在一定全身炎癥狀態(tài)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)癲癇患者的病灶位置、病灶面積、NIHSS 評(píng)分與單純VaD 患者存在明顯差異，其中繼發(fā)癲癇患者病灶位于皮質(zhì)下、病灶面積＞50 mm2的比例及NIHSS評(píng)分較高。logistic 回歸分析最終證實(shí)病灶位于皮質(zhì)下、病灶面積較大、NIHSS 評(píng)分較高、血清TNF-α及IL-1β 水平較高是VaD 患者繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦卒中皮質(zhì)下病灶一般經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)區(qū)域也存在缺血現(xiàn)象，可能是癲癇發(fā)生率較高的原因；病灶面積擴(kuò)大患者神經(jīng)功能損傷程度加重，可降低神經(jīng)元胞膜穩(wěn)定性并導(dǎo)致過(guò)度去極化、促使癲癇發(fā)作；NIHSS 評(píng)分值與神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)，而神經(jīng)損傷較重者發(fā)生癲癇概率增加[14-15]。TNF-α、IL-1β 可活化小膠質(zhì)細(xì)胞并損傷神經(jīng)元，同時(shí)可能參與細(xì)胞程序性壞死途徑啟動(dòng)，導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞死亡及認(rèn)知功能障礙[16-17]，TNF-α、IL-1β 對(duì)神經(jīng)損害的加重作用可能間接促使癲癇發(fā)生，但關(guān)于其具體機(jī)制尚無(wú)定論，有待后續(xù)更多基礎(chǔ)研究明確。

VaD 患者癲癇一旦發(fā)作，其認(rèn)知功能可能出現(xiàn)進(jìn)行性下降，故在尋找癲癇發(fā)生危險(xiǎn)因素之外，篩查易感人群并進(jìn)行早期干預(yù)是從根源上減少繼發(fā)癲癇病例的方法。ROC 曲線顯示，TNF-α、IL-1β 水平預(yù)測(cè)繼發(fā)癲癇的截?cái)嘀捣謩e為9.32 pg/mL、7.495 pg/mL，相應(yīng)的AUC 分別為0.812（95%CI：0.719～0.905）、0.820（95%CI：0.703～0.899），對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為77.27%、73.47%，72.73%、83.67%，上述結(jié)果提示早期檢測(cè)TNF-α、IL-1β 水平對(duì)VaD 繼發(fā)癲癇具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，可能在未來(lái)該病早期篩查中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，炎癥因子TNF-α、IL-1β 水平增加是VaD 繼發(fā)癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在疾病的早期預(yù)測(cè)方面具有肯定作用，可能在未來(lái)VaD 患者繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及早期干預(yù)中發(fā)揮重要作用。需要說(shuō)明的是病灶面積大小區(qū)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)文獻(xiàn)較少，筆者依據(jù)臨床觀察選中（≤50 mm2，＞50 mm2）區(qū)間，將在后續(xù)研究中進(jìn)一步予以合理劃分。本研究納入比例數(shù)有限，可能使數(shù)據(jù)產(chǎn)生一定偏倚，有待后續(xù)大樣本研究的進(jìn)一步開展。