王鐘銳，胡躍梅，葉曉影，莊金滿，黃玉秀，何斐

（福建醫(yī)科大學(xué) 1.公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系，福州 350122；2.公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，福州 350122；3.附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州 350001）

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的腫瘤之一，全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率和死亡率分別為8.4%和1.8%［1］。盡管EC的診療技術(shù)迅速發(fā)展，但仍有5%～15%的EC患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［2］，病死率較高，生存率較差，在發(fā)展中國(guó)家EC患者的病死率約為34%，5年生存率為67%［3］。現(xiàn)有研究［4-7］證實(shí)EC預(yù)后與肌層浸潤(rùn)深度、腹膜細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)分期（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）、病理分級(jí)、癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）、雌孕激素受體、原癌基因HER-2、腫瘤增殖抗原Ki-67、p53基因異常表達(dá)等因素相關(guān)。

CiteSpace由美國(guó)德雷賽爾大學(xué)的陳超美教授研發(fā)，用于分析前沿領(lǐng)域及其知識(shí)基礎(chǔ)，識(shí)別科學(xué)文獻(xiàn)發(fā)展趨勢(shì)［8］。目前尚無(wú)使用CiteSpace對(duì)EC預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析的研究。因此，本文運(yùn)用CiteSpace軟件對(duì)國(guó)內(nèi)外EC預(yù)后的文獻(xiàn)進(jìn)行定量考察和可視化分析，分析對(duì)比國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)程和研究熱點(diǎn)，以期為EC的預(yù)后研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)核心集和中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）數(shù)據(jù)庫(kù)?；赪OS數(shù)據(jù)庫(kù)核心集的檢索策略如下：TS=（（“endometrial carcinoma”O(jiān)R“endometrial cancer$” OR “carcinoma of endometrium”O(jiān)R “endometrial neoplasm$” OR “endometrial adenocarcinoma” OR “endometrium cancer” OR“endometrium carcinoma” OR “adenocarcinoma of endometrium”）NEAR（prognosis OR Prognostic OR outcome$））?；贑NKI數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索策略如下：主題字段搜索“子宮內(nèi)膜癌”、“預(yù)后”，文獻(xiàn)語(yǔ)言為中文。檢索完成后按如下標(biāo)準(zhǔn)納入：（1）文獻(xiàn)類型為article；（2）研究主題和EC預(yù)后相關(guān)；（3）文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為建庫(kù)至2020年2月13日。WOS數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)分別獲取有效文獻(xiàn)1 409篇和579篇。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究使用CiteSpace5.5.R2分別對(duì)國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者、文獻(xiàn)及關(guān)鍵詞的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。CiteSpace軟件設(shè)置：時(shí)間限定為1958年至2020年，時(shí)間切片設(shè)置為1年，取前10%的分析數(shù)據(jù)成圖，其余參數(shù)均為默認(rèn)值。在關(guān)鍵詞時(shí)間線分析中，使用python 3.7.0分離WOS數(shù)據(jù)庫(kù)中來(lái)源于中國(guó)的文獻(xiàn)，分別對(duì)WOS數(shù)據(jù)庫(kù)中的國(guó)際文獻(xiàn)及WOS中的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)/CNKI的文獻(xiàn)繪制時(shí)區(qū)圖。為方便讀圖，此處將時(shí)間范圍限制在1990年至2020年，并將CNKI的中文關(guān)鍵詞人工翻譯為英文。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量與國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)分析

1958年至1978年EC預(yù)后研究未受重視，全球少有發(fā)文，年發(fā)文量自1987年開(kāi)始緩慢增長(zhǎng)，在2009年后開(kāi)始出現(xiàn)大幅度增長(zhǎng)，說(shuō)明近年來(lái)EC的預(yù)后受到越來(lái)越多科研工作者的關(guān)注，預(yù)后研究逐年增多。CNKI年發(fā)文量與WOS數(shù)據(jù)庫(kù)呈現(xiàn)的趨勢(shì)大體一致，說(shuō)明我國(guó)科研方向緊跟國(guó)際前沿，并為前沿研究貢獻(xiàn)力量。1958年至2020年WOS和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)論文發(fā)表的數(shù)量和趨勢(shì)見(jiàn)圖1。中、日、美為研究的核心國(guó)家，發(fā)文量分別是美國(guó)321篇、日本204篇、中國(guó)194篇，見(jiàn)圖2。

2.2 發(fā)文機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析

WOS中EC預(yù)后研究的科研機(jī)構(gòu)主要以高校為主。在國(guó)內(nèi)從事EC預(yù)后研究的機(jī)構(gòu)相對(duì)集中，上海交通大學(xué)、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)等高校（及其附屬醫(yī)院）發(fā)文總量較大，同時(shí)國(guó)內(nèi)研究機(jī)構(gòu)極少與國(guó)外機(jī)構(gòu)合作。國(guó)際上，卑爾根大學(xué)和霍基蘭大學(xué)醫(yī)院發(fā)文量較高，且與其他機(jī)構(gòu)建立了密集的合作網(wǎng)絡(luò)，可能在本領(lǐng)域的研究中占據(jù)相對(duì)核心的位置。見(jiàn)圖3、表1。

圖1 1958年至2020年EC預(yù)后發(fā)文數(shù)量分布情況Fig.1 Bibliographic records related to EC prognosis in the CNKI and WOS core collection,published from 1958 to 2020

圖2 WOS中EC預(yù)后國(guó)家合作網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Map of the country co-authorship network of EC prognosis related articles based on the WOS database

CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)的機(jī)構(gòu)合作圖譜提示，國(guó)內(nèi)EC預(yù)后研究的主要力量是各大高校的附屬醫(yī)院，且傾向于獨(dú)立完成研究，較少開(kāi)展科研合作，尚未形成有規(guī)模的合作網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)表1。

圖3 WOS中EC預(yù)后機(jī)構(gòu)合作圖譜Fig.3 Map of the institute co-authorship network of EC prognosis related articles based on the WOS database

表1 在WOS和CNKI中發(fā)文前五的機(jī)構(gòu)作者Tab.1 Institutes producing the highest number of EC prognosis related articles based on the CNKI and WOS databases

2.3 作者合作關(guān)系分析

WOS數(shù)據(jù)庫(kù)作者合作網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出部分集中、整體分散的現(xiàn)象（圖4）。發(fā)文超過(guò)10篇的4位高產(chǎn)作者領(lǐng)導(dǎo)了圖中的核心科研網(wǎng)絡(luò)，且近年均相對(duì)活躍，分別是Jone TROVIK（Haukeland University Hospital，n=13）、David E COHN（The Ohio State University，n=13）、Helga B SALVESEN（University of Bergen，n=12）、Camilla KRAKSTAD（University of Bergen，n=12）。除核心網(wǎng)絡(luò)外，其他網(wǎng)絡(luò)少有連接且相對(duì)獨(dú)立，可能多以小組為單位進(jìn)行。

CNKI分析結(jié)果與WOS相似，即科研研究多以小組的方式進(jìn)行，缺乏組間合作。主要有2個(gè)高產(chǎn)作者領(lǐng)導(dǎo)的核心科研團(tuán)隊(duì)：第一是由魏麗慧、王建六領(lǐng)導(dǎo)，但近幾年相對(duì)沉寂；其次是薛鳳霞領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)近年來(lái)仍有成員在進(jìn)行EC預(yù)后的研究。發(fā)文量居前五位的作者有魏麗惠（北京大學(xué)人民醫(yī)院，n=14）、王建六（北京大學(xué)人民醫(yī)院，n=11）、彭芝蘭（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，n=7）、李美艷（邯鄲市中心醫(yī)院，n=6）和薛鳳霞（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦科，n=6）。

圖4 WOS中子宮內(nèi)膜癌預(yù)后作者合作圖譜Fig.4 Map of the author co-authorship network of EC prognosis related articles based on the WOS database

2.4 文獻(xiàn)共被引分析

通過(guò)對(duì)Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)共被引文獻(xiàn)進(jìn)行聚類分析并以時(shí)間線排布，可以清晰了解EC預(yù)后研究知識(shí)基礎(chǔ)的演變過(guò)程［8］。共得到16個(gè)主要聚類，目前仍在活躍的聚類有：#1，淋巴結(jié)切除術(shù)（lymphadenectomy）；#3，分子生物標(biāo)志物（molecular biomarker）；#4，L1-細(xì)胞黏附分子（L1 cell adhesion molecule，L1cam）；#6，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等，其中L1cam聚類近期發(fā)文量迅速增長(zhǎng)，高引用量的文章中有2篇包含在該聚類中，可能是目前的前沿研究領(lǐng)域。文獻(xiàn)共被引時(shí)間軸圖見(jiàn)圖5，參考文獻(xiàn)被引次數(shù)最多的10篇文獻(xiàn)見(jiàn)表2。

2.5 國(guó)內(nèi)外研究關(guān)鍵詞時(shí)間線及突現(xiàn)關(guān)鍵詞

表2 EC預(yù)后參考文獻(xiàn)中被引次數(shù)最多的10篇文獻(xiàn)Tab.2 Top 10 most cited documents in EC prognosis related articles

隨著時(shí)間的發(fā)展，EC預(yù)后研究的關(guān)鍵詞也不斷變化，由國(guó)外EC研究關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖可以看出（圖6），早期的EC研究領(lǐng)域集中于表達(dá)（expression）、診斷（prognosis）和生存（survival）等，隨后從這些領(lǐng)域中衍生出了大量的細(xì)分研究，近期研究較多的關(guān)鍵詞是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis）；2010年至2019年共檢測(cè)到19個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞（圖7），突現(xiàn)詞的生命周期普遍不長(zhǎng)，說(shuō)明研究熱點(diǎn)的換代速度極快，國(guó)外至今仍在進(jìn)行的研究熱點(diǎn)有診斷（diagnosis）、擴(kuò)散（proliferation）和子宮切除術(shù)（hysterectomy）。

圖6 國(guó)外EC研究關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖Fig.6 Time zone view of the keywords co-citation network of EC prognosis related articles based on the WOS database

圖7 2010年至2020年國(guó)外EC突現(xiàn)關(guān)鍵詞Fig.7 Top 19 keywords with the strongest citation burst on the WOS database

國(guó)內(nèi)研究關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖顯示（圖8），國(guó)內(nèi)研究主題較為集中，每一階段都有相對(duì)主導(dǎo)的研究關(guān)鍵詞，近期研究較多的關(guān)鍵詞有長(zhǎng)鏈非編碼RNA、通路（pathway）、擴(kuò)散（proliferation）、和臨床病理特征（clinicopathological feature）。國(guó)內(nèi)研究關(guān)鍵詞突現(xiàn)見(jiàn)圖9，2010年至2019年共檢測(cè)到14個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞，國(guó)內(nèi)仍在進(jìn)行的研究熱點(diǎn)有通路（pathway）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）和擴(kuò)散（proliferation）。

圖8 國(guó)內(nèi)EC研究關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖Fig.8 Time zone view of the keywords co-citation network of EC prognosis related articles based on the WOS database

圖9 2010年至2020年國(guó)內(nèi)EC突現(xiàn)關(guān)鍵詞Fig.9 Top 14 keywords with the strongest citation burst on the CNKI database

3 討論

全球EC預(yù)后研究共經(jīng)歷了1987年和2009年2個(gè)明顯增長(zhǎng)點(diǎn)。研究的國(guó)家以中美日3國(guó)為主，國(guó)際合作方面以卑爾根大學(xué)和霍基蘭大學(xué)醫(yī)院為首構(gòu)建了密集合作網(wǎng)絡(luò)；國(guó)內(nèi)以上海交通大學(xué)和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)為主，研究起步較晚但發(fā)展較快。歐美科研人員及機(jī)構(gòu)注重各團(tuán)隊(duì)間的合作，在科研發(fā)展中更具優(yōu)勢(shì)；國(guó)內(nèi)的機(jī)構(gòu)和科研人員傾向國(guó)內(nèi)科研合作或獨(dú)立進(jìn)行研究，較少開(kāi)展國(guó)際間的科研合作和交流，尤其是各大院校的附屬醫(yī)院主要依托自身的臨床資源，獨(dú)立開(kāi)展科研工作，較少與其他機(jī)構(gòu)合作，可能存在“數(shù)據(jù)孤島”乃至“科研孤島”的現(xiàn)象。

EC預(yù)后的研究領(lǐng)域較為分散，主要集中在2個(gè)主要的研究方向：（1）基于臨床治療的預(yù)后研究（循證醫(yī)學(xué)）。這方面的研究從早期的基于FIGO分級(jí)，到腹膜細(xì)胞學(xué)檢查，再發(fā)展到近期子宮腺肌癥的相關(guān)性研究，這一方向相對(duì)發(fā)展緩慢。腹膜細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性與EC預(yù)后不良顯著相關(guān)，陽(yáng)性患者相對(duì)于陰性患者5年復(fù)發(fā)率較高（46.9% vs 18.4%）［9］。子宮腺肌癥合并EC往往預(yù)后較好，在Kaplan-Meier分析中，5年總生存率為100%［10］。（2）基于生物標(biāo)記物和基因的EC預(yù)后研究。從1984年發(fā)現(xiàn)p53基因有抑癌活性之后，這一領(lǐng)域研究迅速發(fā)展，研究主要涉及p53基因/p53蛋白、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、CA125、lncRNA、胸苷磷酸化酶、E-脂肪結(jié)合蛋白（E-fatty acid-binding protein，e-fabp）、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78）、L1cam等8個(gè)聚類，這些都是EC病程發(fā)展的主要標(biāo)記物，如COX-2和分化程度、肌層浸潤(rùn)有關(guān)［11］。CA125高含量和L1cam的高表達(dá)都預(yù)示著更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性［12-13］，導(dǎo)致EC預(yù)后差。lncRNA AFAP1-AS1的高表達(dá)也預(yù)示更低的生存率［14］。

本研究首次分析了國(guó)內(nèi)外EC預(yù)后研究的差異情況，結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)外主要的研究關(guān)鍵詞基本一致，但總體的研究熱點(diǎn)存在差異，且存在一定的時(shí)間差。國(guó)外EC預(yù)后的研究自1990年開(kāi)始興起，相較于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先1年。在主要的研究節(jié)點(diǎn)上，國(guó)內(nèi)研究晚于國(guó)外，如p53基因/p53蛋白的研究反應(yīng)在圖中的時(shí)間差是8年，免疫組化的應(yīng)用時(shí)間比國(guó)外晚5年，針對(duì)腫瘤擴(kuò)散的研究比國(guó)外晚1年。且目前國(guó)內(nèi)細(xì)分研究仍然較少。

本研究首次從EC預(yù)后的年發(fā)文量、國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊、作者、參考文獻(xiàn)等方面分析了EC預(yù)后的研究前沿及其知識(shí)基礎(chǔ)的變化過(guò)程，并實(shí)現(xiàn)了嚴(yán)格的國(guó)內(nèi)外關(guān)鍵詞研究時(shí)間線對(duì)照和WOS與CNKI的混合分析。本研究仍然存在一定局限性：（1）在清理無(wú)關(guān)文獻(xiàn)時(shí)未排除存在人工誤差的可能性；（2）部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（如 PubMed、Scopus、維普、萬(wàn)方等）未進(jìn)行分析；（3）文獻(xiàn)計(jì)量分析是使用網(wǎng)絡(luò)學(xué)的指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果與實(shí)際研究情況可能存在微小差異。

綜上所述，美日等國(guó)家在EC的研究上仍然處于領(lǐng)先地位，但中國(guó)與國(guó)際先進(jìn)水平的差距逐漸縮小。在分子和基因水平方面，EC及其預(yù)后的研究仍然有較廣闊的前景。