喬 敏，趙一鑒，張建巧，景赟杭

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是起源于肝臟上皮或間葉組織的腫瘤[1]，其發(fā)病原因復(fù)雜，與病毒性肝炎和肝硬化等關(guān)系密切。研究顯示該腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，每年約有38萬人死亡[2]。傳統(tǒng)的手術(shù)和栓塞化療均為治療肝臟惡性腫瘤的常用方法，但部分患者治療后臨床療效并不理想，近年來，隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，針對惡性腫瘤多采取多種微創(chuàng)治療方法聯(lián)用，并獲得了較好的治療效果[3-4]。本研究采取經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療了PLC患者，獲得了一定的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月～2018年3月我院收治的PLC患者108例，男59例，女49例；年齡31～65歲，平均年齡為(52.73±6.11)歲。所有患者參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年)》[5]的標(biāo)準(zhǔn)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有重大外科手術(shù)史、對本研究所用的治療方法不能耐受，肝功能Child-Pugh C級、伴有其它嚴(yán)重的器官疾病或存在血液系統(tǒng)疾病、預(yù)計生存時間不足3個月者。采用隨機數(shù)字表法將患者分成兩組，兩組性別、年齡和病情比較，無顯著性差異(P>0.05)。本研究開展之前上報我院醫(yī)學(xué)倫理委員會，獲得批準(zhǔn)(批號：2016-15號)。患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在行TACE治療時，患者取平臥位，全身麻醉，采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，將5F動脈導(dǎo)管插入腹腔動脈和腸系膜上動脈，采用動脈造影和間接門靜脈造影判斷有無迷走肝動脈和門靜脈癌栓，觀察腫瘤的供血。使用微導(dǎo)管超選擇插管至載瘤動脈，將阿霉素50～60 mg、順鉑 60～80 mg和表柔比星20～40 mg與典化油10～30 mL混合后乳化為碘化油乳劑，通過微導(dǎo)管送至載瘤動脈開始化療栓塞。當(dāng)載瘤動脈血流停滯時，停止注入。當(dāng)原發(fā)病灶充滿碘化油乳劑后結(jié)束治療。術(shù)后，給予患者護肝治療；在部分患者接受TACE治療后4周行RFA治療，使用美國RITA 1500型RFA腫瘤治療儀，先行腹部CT增強掃描，明確腫瘤位置。設(shè)置參數(shù)如下：發(fā)射頻率400 kHz，功率1～250 w。在治療時，患者取平臥位，全身麻醉，在CT掃描引導(dǎo)下，選擇穿刺點，明確進針的角度和深度，并以金屬顆粒標(biāo)記，再次CT掃描，確定穿刺點。使用RITA多極RFA針，經(jīng)皮穿刺至腫瘤邊緣，依次展開射頻電極。在消融過程中，對腫瘤直徑<30 mm者，行單個位點消融，使消融范圍超出腫瘤邊緣10 mm(距肝臟表面>10 mm)。對腫瘤直徑在30～50 mm者，行多點位重疊消融，設(shè)定2～3個位點。對腫瘤直徑>50 mm者，行多位點重疊消融，盡可能使瘤體完全消融。單次消融點位不超過5個，每個點位消融15 min。在消融結(jié)束后，行針道消融。在治療結(jié)束后行護肝和止痛等處理。

1.3 療效評估 參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估[6]，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清檢測 使用Hemostasis Analyzer凝血測定儀檢測凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR，Bacon公司)；使用羅氏Cobas C300型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；常規(guī)檢測AFP。

1.5 院外隨訪 采用電話隨訪或門診復(fù)診，治療后前6個月每月隨訪1次，以后改為每3個月一次。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療后3月復(fù)查，聯(lián)合組有效率和疾病控制率均顯著高于TACE組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效[n，(%)]比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)和血清AFP水平比較 治療后，TACE組血清總膽紅素水平顯著高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組血清AFP水平顯著低于TACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)和AFP水平比較

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n，(%)]比較

2.4 兩組1 a生存率比較 在隨訪期間，聯(lián)合組失訪2例，TACE組失訪1例。聯(lián)合組死亡13例，其中11例因肝衰竭死亡、2例因消化道出血死亡；TACE組死亡28例，其中19例因肝功能衰竭死亡、5例因消化道出血死亡、4例因肺轉(zhuǎn)移死亡。聯(lián)合組1 a生存率為75.0%(39/52)，顯著高于TACE組的47.2%(25/53)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=8.542，P=0.003，圖1)。

圖1 兩組1 a生存率比較

3 討論

PLC是消化道腫瘤中常見的一種，發(fā)病初期臨床癥狀并不顯著，待疾病進展后部分患者可表現(xiàn)出肝區(qū)疼痛、腹脹和下肢水腫等一系列的癥狀，對患者的生命安全帶來了嚴(yán)重的威脅[7，8]。TACE和RFA是現(xiàn)階段臨床常用的介入治療PLC患者的方法。盡管TACE能夠在一定程度上控制疾病進展，但在實施過程中技術(shù)難度較大，當(dāng)腫瘤鄰近重要器官或血管時，栓塞不滿意，對腫瘤細(xì)胞的殺滅效果并不完全，不利于患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善。RFA也是治療肝臟惡性腫瘤的方法之一，已在臨床上獲得了較好的效果，因而受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。本研究采用TACE或TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者，比較了兩組患者的近期療效，為臨床治療PLC患者提供了經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組有效率為77.8%，疾病控制率為87.1%，均顯著高于TACE治療組的50.0%和70.4%，提示TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者能夠提高近期臨床治療效果。介入治療是近年來發(fā)展起來的治療肝癌的方法，包括在肝臟腫瘤組織內(nèi)注射酒精[9]、冷凍療法[10]、激光消融[11]、TACE][12]和RFA[13]，其中TACE是通過肝動脈注射化療藥物和栓塞劑，對肝臟腫瘤血供進行阻斷，進而對腫瘤細(xì)胞進行殺滅。目前，該治療方法在原發(fā)性肝癌患者中應(yīng)用較多，并取得了滿意的臨床治療效果。TACE治療原發(fā)性肝癌占有重要的地位，且隨著新型栓塞劑Debs、90Y、載藥納米粒等的應(yīng)用，TACE也朝著優(yōu)化的方向前進[14]。RFA是利用電流對電極周圍組織中的離子進行激發(fā)，進而生成高溫，到達殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。有人采用RFA治療PLC患者，發(fā)現(xiàn)在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時還能破壞病灶周圍的微小血管，形成隔離帶，具有抑制腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移的作用，認(rèn)為RFA是治療PLC患者的一種有效方法[15]。本研究采用TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者的有效率和疾病控制率更高。我們認(rèn)為，肝臟具有雙重血供，即肝動脈和門靜脈血供。在TACE治療時僅通過阻斷腫瘤供血動脈對腫瘤進行殺滅，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殺滅不完全，而聯(lián)合治療在阻斷腫瘤血供的同時通過高溫對腫瘤細(xì)胞進行殺滅，其中RFA還能在殺滅腫瘤細(xì)胞時破壞病灶周圍的微小血管，形成隔離帶，故殺滅腫瘤的效果更顯著。

治療后聯(lián)合組肝功能指標(biāo)恢復(fù)情況與TACE組無顯著差異，但聯(lián)合組治療后血清AFP水平顯著低于治療前和TACE組治療后，提示開展TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，降低血清AFP水平[16，17]。在PLC患者中，部分人群存在肝硬化，此時患者肝功能受到損傷，血清總膽紅素水平可能升高。本研究在TACE或TACE聯(lián)合RFA治療后血清AFP水平降低，表明腫瘤細(xì)胞被殺滅，阻止了腫瘤細(xì)胞的侵襲生長，這也證實了TACE或TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者的有效性，而聯(lián)合組腫瘤細(xì)胞被殺滅的效果更顯著，故治療后血清AFP水平更低。采用TACE治療以阻斷腫瘤的肝動脈血供，肝臟不可避免地會出現(xiàn)缺血、缺氧，易對患者肝功能產(chǎn)生損傷，故有時治療后血清膽紅素水平會一過性升高[18-20]。

在術(shù)后的不良反應(yīng)觀察中，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組并發(fā)癥發(fā)生率為48.2%，與TACE組的51.9%比，無顯著差異，提示相對于TACE單獨治療，采取TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者并不會顯著增加治療期間的不良反應(yīng)。另外，本研究還在治療結(jié)束后對兩組患者開展為期1年的隨訪，結(jié)果顯示聯(lián)合組治療后1 a生存率為75.0%，顯著高于TACE組的47.2%，可見TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者能夠改善患者短期預(yù)后。我們認(rèn)為可能與聯(lián)合組治療后發(fā)揮更好的腫瘤殺滅效果有關(guān)。

綜上所述，相對于單獨實施TACE治療PLC患者，采取TACE聯(lián)合RFA治療的療效更顯著，能夠恢復(fù)患者的肝功能，改善患者短期預(yù)后。同時，兩種治療聯(lián)合還不會明顯增加治療期間的不良反應(yīng)，提示TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者是安全、可行、有效的。本研究存在一定的缺陷，研究未獲得組織病理學(xué)診斷資料，未對腫瘤分期或組織學(xué)分化、腫瘤侵犯和基礎(chǔ)肝硬化情況進行嚴(yán)格的對比，使治療的可比性需要進一步完善。研究觀察時間較短，還不了解兩組遠(yuǎn)期生存率的差異。未來研究需要繼續(xù)深入探討TACE聯(lián)合RFA治療PLC患者近遠(yuǎn)期效果，以及在治療和隨訪過程中，出現(xiàn)問題的解決方法，為臨床提供更加詳細(xì)、可靠的治療依據(jù)。