孫春玲 吳進壽 金哲秀 柯福生

房顫是臨床常見的心律失常之一，不僅可引起患者胸悶、心悸等主觀不適的癥狀，而且影響心臟功能，易導致血栓栓塞事件。盡管RFCA 為房顫的根治提供了技術手段，但術后復發(fā)率高達20%～40%［1］。而復發(fā)者多數(shù)不愿意再次手術，希望選擇保守治療，因此，非常有必要尋找一種行之有效的藥物治療方法以降低房顫復發(fā)率。本實驗對房顫術后患者應用ARNI 聯(lián)合胺碘酮治療，觀察其在房顫復發(fā)率、心房重構及對炎性因子方面的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2016 年9 月～2019 年9 月門診及住院的85 例房顫RFCA 后患者為研究對象。其中，男43 例，女42 例，年齡40～70 歲，平均年齡(58.92±5.60)歲。將患者隨機分為對照組(40 例)與觀察組(45 例)。兩組患者年齡、性別、房顫病程、基礎疾病、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。排除標準：嚴重肝腎功能不全，甲狀腺異常、惡性腫瘤、血液病、消化道出血。本研究通過了本院倫理委員會的批準，并與患者簽署了知情同意書。

表1 兩組一般資料比較［ ，n(%)］

表1 兩組一般資料比較［ ，n(%)］

注：兩組比較，P＞0.05

1.2 方法 對照組口服胺碘酮，服用方法：按照國際標準控制其用量，口服胺碘酮［商品名：可達龍，賽諾菲 (杭州)制藥有限公司，國藥準字H19993254，規(guī)格：0.2 g］6 個月，用法為術后第1～7 天，口服0.6 g/d，術后第8～14 天口服0.4 g/d，第15～21 天口服0.2 g/d。觀察組在胺碘酮基礎上聯(lián)合ARNI(商品名:諾欣妥，Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號J2019001，規(guī)格：50 mg)，25 mg/次，2次/d。根據(jù)患者耐受程度(血壓水平、腎功能水平、鉀離子水平等) 可逐漸增量，治療2 周后增加至100 mg/次，2 次/d。

1.3 觀察指標及判定標準 試驗開始及結(jié)束時記錄兩組房顫復發(fā)率及治療前后的LVEF、LAD、LAVI、NT-proBNP、CRP、AngⅡ、IL-6 水平。檢查：西門子2400 全自動生化分析儀查空腹生化空腹生化、全自動化學發(fā)光免疫法檢測CRP；基蛋生物有限公司試劑測血清NT-proBNP；雙抗體夾心法測定血清IL-6；放射免疫法測定AngⅡ，日本光電12 導動態(tài)心電記錄器RAC-3012 記錄動態(tài)心電圖；Aplio500 彩色超聲多普勒超聲(日本東芝公司)多普勒心臟彩超測量患者的LVEF、LAD、LAVI。隨訪期間電話詢問患者有無胸悶、心悸等癥狀，如有不適立即來院查心電圖或動態(tài)心電圖。晚期房顫復發(fā)的判定：術后3～12 個月，出現(xiàn)經(jīng)心電圖或動態(tài)心電圖證實的持續(xù)時間＞30 s 的快速性房性心律失常。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組房顫復發(fā)率比較 治療后，觀察組房顫復發(fā)率為8.89%(4/45)，低于對照組的37.50%(15/40)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.988，P＜0.05)。

2.2 兩組治療前后LVEF、LAD、LAVI、NT-proBNP比較 治療前，兩組LVEF、LAD、LAVI、NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組LAD、LAVI、NT-proBNP低于對照組，LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后LVEF、LAD、LAVI、NT-proBNP 比較()

表2 兩組治療前后LVEF、LAD、LAVI、NT-proBNP 比較()

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05

2.3 兩組治療前后CRP、AngⅡ、IL-6 比較 治療前，兩組CRP、AngⅡ、IL-6 比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組CRP、AngⅡ、IL-6 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后CRP、AngⅡ、IL-6 比較()

表3 兩組治療前后CRP、AngⅡ、IL-6 比較()

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05

3 討論

心房基質(zhì)的纖維化是房顫的病理基礎，心房基質(zhì)的纖維化導致左心房發(fā)生了電重構和結(jié)構重構，進而導致電活動的紊亂，多種信號通路、炎癥、氧化應激反應參與了這一過程［2］。目前國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)，房顫RFCA 后的復發(fā)與多種因素有關。這些因素包括：患者年齡、房顫病程、體質(zhì)量、是否合并器質(zhì)性心臟病、左房容積指數(shù)、F 波頻率與振幅和P 波最大時程等。其中，張良鋒等［3］發(fā)現(xiàn)＞75 歲的老年人房顫RFCA 后更容易出現(xiàn)持續(xù)性房顫。Liu 等［4］研究均提示肥胖患者房顫射頻消融需要更大的輻射劑量及手術時長，術后簡明健康測量量表(SF-36)評分較低。Hof 等［5］對房顫患者RFCA 后隨訪(19±7)個月，通過單因素及多因素回歸分析表明，左房容積是預測RFCA 后房顫復發(fā)敏感指標。郝蓬等［6］研究發(fā)現(xiàn)合并器質(zhì)性心臟病的房顫患者在術后6 個月更容易出現(xiàn)房顫復發(fā)，是預測房顫復發(fā)的獨立危險因素。還有研究對房顫患者消融術后7 個月的進行隨訪，采用單因素和多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，P 波時程是房顫復發(fā)獨立預測因素［7］。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子CRP、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)高導致心肌纖維化及連接蛋白的變性，影響心房肌細胞的超微結(jié)構的恢復，繼而影響心房內(nèi)電傳導的均一性，最終導致房顫的復發(fā)［8］。CRP 不但與房顫的發(fā)生密切相關，而且也與房顫患者射頻導管消融術后的復發(fā)密切相關。Lin 等［9］的研究CRP 是房顫發(fā)生的獨立危險因素。

胺碘酮是傳統(tǒng)的控制房顫并預防房顫復發(fā)的藥物。沙庫巴曲纈沙坦是由內(nèi)啡肽酶(NEP)抑制劑——沙庫巴曲和 AngⅡAT1受體阻斷劑——纈沙坦以1∶1 摩爾比組成的復合制劑，其可同時作用于利鈉肽系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，早在2016 年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)心衰指南中，沙庫巴曲纈沙坦作為IA 推薦在射血分數(shù)降低的心力衰竭和室性心律失常的患者中使用以降低心臟性猝死的風險［10］。但ARNI在房顫RFCA 后的復發(fā)方面有無應用前景，目前尚缺乏此類臨床實驗。本文觀察ARNI 聯(lián)合胺碘酮對房顫RFCA 后的療效，結(jié)果顯示6 個月后復發(fā)率明顯下降，這可能與ARNI 作用于利鈉肽系統(tǒng)，能夠明顯降低NT-proBNP，使心功能改善，同時作用于RAAS，抑制AngⅡ生成，降低了與房顫復發(fā)有密切關系的LAD、LAVI，同時也使炎癥因子CRP、IL-6 下調(diào)，最終抑制了心房重構有關。

綜上所述，ARNI 在房顫RFCA 后預防房顫復發(fā)中有重要作用，值得臨床醫(yī)生推廣應用。