王婭潔，吳爽爽，儲江，孔祥陽

肺部微生物組通過炎癥反應介導慢性阻塞性肺疾病轉化為肺癌的研究進展

王婭潔，吳爽爽，儲江，孔祥陽

昆明理工大學醫(yī)學院疾病與藥物遺傳實驗室，昆明 650500

肺部微生物組存在于呼吸道和實質組織中，通過菌群紊亂、代謝產(chǎn)物、炎癥反應、免疫反應、基因毒性等方面介導肺部損傷。隨著肺部微生物組的深入研究，發(fā)現(xiàn)肺部微生物組的相關活動與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺癌息息相關，能夠促使COPD向肺癌的轉變。本文主要介紹了肺部微生物組穩(wěn)態(tài)及其通過炎癥反應導致COPD和肺癌，重點探討了肺部微生物組如何通過炎癥反應介導COPD轉化為肺癌，以期為COPD和肺癌的臨床預防、優(yōu)化治療以及新型藥物設計提供新的理論依據(jù)。

肺部微生物組；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；肺癌；多樣性；炎癥

隨著16S/18S/基因間隔序列(intergenic trans-cribed spacer, ITS)擴增子測序、宏基因組測序、微生物全基因組測序等微生物組測序技術在微生物組檢測中的應用[1]，人們逐漸意識到下呼吸道實際上含有多種細菌，從而為肺部相關疾病研究提供了新的方向[2]。微生物組的穩(wěn)態(tài)與宿主健康息息相關，“失調”的微生物菌群可能作為病原體，通過引起持續(xù)性炎癥影響人體呼吸道對各種疾病的易感性[3]。

肺部微生物組對肺部的損害也逐漸得到證實，并且與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pul-monary disease, COPD)、肺癌、哮喘、囊性纖維化等多種肺部疾病相關[4,5]。其中COPD和肺癌是世界范圍內導致死亡的重要原因。COPD作為一個主要的公共衛(wèi)生問題，影響了全球約2.51億人[6,7]，是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的慢性肺疾病，與有毒顆粒和氣體引起的炎癥反應增強有關[8,9]。煙草煙霧、空氣污染、遺傳因素、表觀遺傳修飾及微生物組等被認為是 COPD的高危因素，但其根本病因尚不明確，臨床無法根治[3]。同樣，肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，幾乎占全球癌癥死亡人數(shù)的1/5[10]。據(jù)估計，到2030年，每年死于肺癌的人數(shù)將上升到1000萬人[11]。肺癌是一種由致癌基因突變引起的，導致正常細胞在遺傳和表觀遺傳學改變的影響下逐漸轉化為惡性衍生物的復雜的異質性疾病[12]。根據(jù)其細胞起源和表型，肺癌可分為兩個亞型：非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)[12]。NSCLC起源于上皮細胞，占大多數(shù)病例(80%)，可進一步劃分為腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌[12]。越來越多的證據(jù)顯示，慢性炎癥、表觀遺傳、遺傳易感性和環(huán)境因素等都對COPD轉化為肺癌有推動作用[3,13]。

肺部微生物組感染COPD患者呼吸道，并在氣道中持續(xù)存在，導致氣道上皮損傷和慢性炎癥，進而引發(fā)病情加重[14]。而肺部微生物組在腫瘤發(fā)展中的作用機制也成為一個迅速發(fā)展的研究領域，研究發(fā)現(xiàn)細菌性肺部病原體可以通過調節(jié)腫瘤相關炎癥以及直接促進癌細胞增殖來促進肺癌的發(fā)展[15]。因此肺部微生物組可能通過慢性炎癥成為COPD和肺癌之間的“中介”，為COPD轉化為肺癌提供一個新的角度。本文將從肺部微生物組如何通過炎癥反應介導COPD轉化為肺癌進行闡述，以期為COPD轉化為肺癌研究提供參考，從而為臨床預防、優(yōu)化治療以及新型藥物設計提供新的理論依據(jù)。

1 肺部微生物組的多樣性與COPD和肺癌

1.1 肺部微生物組

最近使用微生物免培養(yǎng)檢測技術已經(jīng)證實，無論是健康人群的還是疾病患者的肺部，都有不同的微生物菌群[16,17]。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了許多關于呼吸系統(tǒng)及肺部相關疾病長期存在的致病機制假設。

肺部微生物組包含了存在于呼吸道和實質組織中的細菌、病毒和真菌，參與呼吸道免疫的成熟與穩(wěn)態(tài)[18]。健康人的肺部微生物組具有多樣性與穩(wěn)定性，并與機體環(huán)境形成一種動態(tài)平衡，有利于機體新陳代謝、免疫系統(tǒng)發(fā)育和抵抗病原體[19]。然而肺部細菌負荷程度低，短暫的微生物組紊亂也會對其多樣性造成顯著的影響進而因“生態(tài)失調”而導致嚴重炎癥反應[20]。因此如果肺部微生物組與宿主的動態(tài)平衡被打破，出現(xiàn)某種優(yōu)勢菌群從而使微生物組多樣性改變，可能會導致氣道失調和免疫紊亂，產(chǎn)生嚴重的肺部損傷[16]。

1.2 肺部微生物組與COPD

已有研究表明慢性呼吸道疾病患者下呼吸道的微生物組成與健康人群不同[21~23]，COPD患者的微生物菌群由健康人群的擬桿菌門(Bacteriodetes)和厚壁菌門(Firmicutes)轉變?yōu)榱鞲惺妊獥U菌()、肺炎鏈球菌()和卡他莫拉菌()以及惡化期的銅綠假單胞菌()等[24,25]。值得注意的是，可能由于采樣部位的不同，也有許多研究認為硬壁菌門(Firmicutes)也是中重度COPD患者中主要細菌[3]。

Garcia-Nu?ez等[26]對17名COPD患者的痰標本微生物組分析顯示，支氣管微生物組多樣性與COPD嚴重程度密切相關，尤其是在疾病晚期，細菌的多樣性顯著下降。在患者中主要的微生物菌群包含變形菌門(Proteobacteria) (44%)、厚壁菌門(16%)和放線菌門(Actinobacteria) (13%)[27]。其中變形菌門相對豐度明顯增高，包括大部分通常被視為潛在致病微生物的細菌，同時硬壁菌門中微生物相對豐度下降[26]，這種微生物組成的變化破壞了從口咽到支氣管微生物群落模式的連續(xù)性，與疾病的嚴重程度平行[28]。Galiana等[29]也發(fā)現(xiàn)與輕/中度患者相比，重度COPD患者微生物組多樣性更低。隨著對肺部微生物組的深入了解，也有人認為COPD的進展與惡化可能不僅僅與單個致病菌有關，而是與整個微生物菌群的紊亂相關[30]。

1.3 肺部微生物組與肺癌

肺部微生物組異常已經(jīng)被證明與一系列肺部疾病相關，例如哮喘、COPD和囊性纖維化[31]。雖然與這些疾病相比，關于肺癌微生物組的研究仍比較少，但已經(jīng)有研究顯示肺癌與肺部微生物組的菌群多樣性相關[31]。通過對肺癌患者微生物組成分析，發(fā)現(xiàn)微生物組的菌群多樣性改變不僅與肺癌患者的疾病進展密切相關，也能反應不同的肺癌類型，因此特定的微生物組變化也許可以成為檢測以及區(qū)分不同類型肺癌的生物標記物[32]。

研究人員對來自165個癌癥患者的非惡性肺組織樣本中微生物組進行分析，發(fā)現(xiàn)變形菌屬()為主要微生物菌群，在晚期(IIIB, IV)患者的組織中棲熱菌屬()更豐富，軍團菌屬()在發(fā)生轉移的患者中更多[33]。同時與非惡性肺組織的微生物菌群相比，腫瘤具有更高的微生物α多樣性[33]。Lee等[34]通過對28名肺癌患者與良性腫塊樣病變的支氣管肺泡灌洗液微生物組進行比較，結果顯示肺癌患者與良性腫物樣病變患者的微生物菌群存在差異，肺癌患者的厚壁菌門和TM7門相對豐度顯著增加。肺癌患者中韋榮氏球菌屬()和巨球形菌屬()也相對豐富，并且其組合預測肺癌的曲線下面積為0.888，暗示可以作為肺癌的診斷標記物[34]。

對一組從未吸煙的中國肺癌女性人群痰樣本微生物組檢測顯示，與健康對照組相比營養(yǎng)缺陷菌屬()、鏈球菌屬()及顆粒鏈菌屬()顯著富集，同時微生物組多樣性顯著降低[35]。Mur等[31]的實驗也得出了一致的結果，顆粒鏈菌屬在肺癌患者中顯著富集。Yan等[36]通過對腺癌、鱗狀細胞癌患者和健康對照組唾液樣本微生物組比較發(fā)現(xiàn)，在肺癌患者中微生物組多樣性改變，二氧化碳噬纖維菌屬()、月形單胞菌屬()和韋榮氏球菌屬顯著富集而奈瑟菌屬()豐度顯著降低，其中二氧化碳噬纖維菌屬聯(lián)合韋榮氏球菌屬作為生物標志物可有效區(qū)分腺癌或鱗狀細胞癌與對照組，在肺癌的篩查中具有一定的應用價值。

2 肺部微生物組相關炎癥與COPD和肺癌

2.1 肺部微生物組相關炎癥

共生菌和致病性微生物，都是宿主免疫系統(tǒng)的關鍵調節(jié)者，也是炎癥的調節(jié)者。共生菌通過抗菌肽和其他分子來抑制病原菌的生長[37]，維持菌群的穩(wěn)態(tài)，但當菌群紊亂時，優(yōu)勢菌群過度增殖可能會引發(fā)炎癥，而炎癥反應作為機體重要的一種環(huán)境應激反應，會加劇微生物組的紊亂，從而形成惡性循環(huán)[38]。Mayhew等[39,40]對COPD患者中的肺部微生物組縱向研究結果也表明，與穩(wěn)定期的患者相比，個體內的惡化表現(xiàn)出更高的微生物群變異性，頻繁惡化患者更有可能經(jīng)歷肺微生物組模式的顯著變化。

模式識別受體(pattern-recognition receptor, PRR)包括Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)、NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)、RIG樣受體(RIG-I like receptors, RLRs)和C型凝集素受體(C-type lectin receptors, CLRs)，是一類表達于固有免疫細胞表面可與微生物相關分子模式(microbe-associated mole-cular pattern, MAMP)結合的識別分子[41,42]。它們通過感應微生物細胞壁、細菌運動鞭毛蛋白、微生物核酸或應激分子來識別各種微生物感染[41]。

紊亂的肺部微生物組可以通過MAMP-PRR的相互作用，激活核轉錄因子κB (NF-κB)通路、信號轉導與轉錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)等釋放炎癥細胞因子調節(jié)固有免疫和適應性免疫，引起炎癥反應[4,43]。Th17和γδT炎癥相關途徑已經(jīng)在許多COPD和肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，通過分泌IL-6和IL-17等炎癥因子促進炎癥反應[20,44]。

在非腫瘤性的情況下，炎癥可以誘發(fā)增生性病變，但是如果這些病變不受控制地增殖，它們可以轉變并適應腫瘤和非典型腺瘤的外觀，獲得侵襲性、血管生成性和轉移性，最終形成腫瘤[3]。

2.2 肺部微生物組相關炎癥對COPD的影響

細菌容易感染COPD患者呼吸道并在氣道中持續(xù)存在，導致氣道上皮損傷和慢性炎癥，進一步損傷肺防御系統(tǒng)和導致更嚴重的肺部微生物組紊亂，從而形成惡性循環(huán)并伴隨嚴重后果[45]。

病原微生物組常常定植于穩(wěn)定的COPD患者，并通過放大肺部炎癥來促進COPD的發(fā)展[46]。Yadava等[47]利用與人類COPD炎癥表型與氣道異常相似的小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)肺部微生物組失調，導致IL-17A表達增加。通過對比處理后無菌的小鼠，發(fā)現(xiàn)微生物組可以促進γδ+T細胞產(chǎn)生IL-17A。從LPS/彈性蛋白酶處理的動物體內轉移富集的微生物菌群，并在抗生素治療的小鼠中同時激發(fā)LPS/彈性蛋白酶，顯示IL-17A免疫表型的上調。通過這些對比實驗，可以認為肺部微生物組的穩(wěn)態(tài)與炎癥反應密切相關。

Wang等[48]通過對87例COPD患者476份痰樣本的16S核糖體RNA縱向調查顯示，與穩(wěn)定期患者相比，COPD加重期的患者肺部微生物組也發(fā)生了變化，卡他莫拉菌顯著增加。同時觀察到卡他莫拉菌和中性粒細胞百分比之間存在正相關關系，并與疾病的嚴重程度顯著相關，這可能與宿主的免疫反應有關。以及分析得到痰液中CXCL8/IL-8與菌群微生物組多樣性呈顯著負相關，并通過募集中性粒細胞和上調氣道粘蛋白基因來誘導氣道炎癥，從而產(chǎn)生粘液進一步導致慢性炎癥[49]。而且有研究表明，氣道炎癥標志物如IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、白三烯B4(LTB4)、基質金屬蛋白酶(MMP)、髓過氧化物酶(MPO)和中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)在穩(wěn)定的COPD患者中的水平高與無致病菌定植的患者，強烈暗示細菌定植會產(chǎn)生有害的炎癥反應，這種持續(xù)性炎癥與癥狀惡化和死亡率有關[13,44,50]。

2.3 肺部微生物組相關炎癥對肺癌的影響

已經(jīng)有研究提出并驗證了介導微生物組致癌的潛在機制，結果表明，微生物菌群的生態(tài)失調在多個水平上調控了惡性腫瘤的易感性，包括免疫反應、促炎反應、毒力增強和代謝改變。肺部微生物組多樣性改變造成的紊亂，會使炎癥誘導細菌增多，從而多層次誘發(fā)癌變[4]。

MAMP和PRR系統(tǒng)，不僅可以識別病原微生物，引發(fā)炎癥，還可以在一定的情況下觸發(fā)上皮細胞的增殖和存活，從而促進癌癥的發(fā)展[4]。TLRs通過激活NF-κB和STAT3通路引發(fā)炎癥，誘導癌癥發(fā)生[41]。NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain 2)同樣在微生物組活動中起著重要的調節(jié)作用，被敲除NOD2基因的小鼠會出現(xiàn)細菌增多和炎癥反應增加[51]。而且多項肺癌轉移模型和K-ras誘導的肺癌模型顯示，細菌引起的肺部炎癥明顯加速了肺癌的生長，同時實驗證明無菌或抗生素治療的小鼠對K-ras突變和p53缺失誘發(fā)的肺癌有明顯的保護作用[15,52,53]。

另外，研究發(fā)現(xiàn)微生物組在髓系細胞中刺激髓樣分化因子(MyD88)產(chǎn)生的IL-1β和IL-23，誘導Vγ6+Vδ1+γδ T細胞增殖和活化，釋放IL-17和其他效應分子，會促進炎癥和腫瘤細胞增殖[54]。Jung-nickel等[55]將IL-17C (IL-17C–/–)缺陷小鼠和Toll樣受體2和4 (TLR-2/4–/–)雙缺陷小鼠置于轉移性肺癌模型中，實驗結果表明IL-17C不僅能促進中性粒細胞向腫瘤微環(huán)境的募集，而且能通過誘導腫瘤細胞源性趨化因子將中性粒細胞導向腫瘤組織。這些結果有力地表明了肺部微生物組可以通過引起局部炎癥促進肺癌的發(fā)展。

3 肺部微生物組與COPD和肺癌之間聯(lián)系

COPD和肺癌是世界范圍內與肺部疾病相關的高死亡率的主要原因[3]。流行病學證據(jù)表明表觀遺傳、免疫功能紊亂、遺傳易感性、氧化應激和慢性炎癥等機制都可以驅動COPD轉化為肺癌[12]。同時COPD也是肺癌發(fā)生的獨立因素，增加肺癌的發(fā)病率與死亡率，并對肺癌治療預后帶來負面效果，臨床上常用廣譜抗炎藥物、支氣管擴張劑等藥物通過控制COPD癥狀降低肺癌發(fā)病率[56]。

對肺部微生物組深入研究也為肺部相關疾病帶來了新的解釋。研究表明，在由微生物組導致的相關疾病中，微生物組通常通過破壞器官粘膜或上皮組織的完整性、破壞細胞，導致組織損傷，觸發(fā)局部慢性炎癥反應，并因此引起持續(xù)不斷的微生物組紊亂[57]。同樣根據(jù)微生物組、炎癥與癌癥進展的多項相關研究，F(xiàn)rancescone等[57]認為，微生物組通常通過誘導炎癥刺激腫瘤生長，而不是直接作用于癌細胞。因此，微生物組、宿主免疫系統(tǒng)和炎癥之間的微妙平衡對癌癥的發(fā)展或預防至關重要。

慢性炎癥在腫瘤發(fā)生中起重要作用，增加患癌風險，高達10%~20%的癌癥可歸因于慢性炎癥與感染，與腫瘤發(fā)生的各個過程相關，包括細胞轉化、促進、存活、增殖、侵襲、血管生成和轉移等[58]。許多慢性炎癥性肺部疾病如特發(fā)性肺纖維化(idio-pathic pulmonary fibrosis, IPF)、肺結核(tuberculosis, TB)、COPD等都是肺癌的危險因素，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關[59]。在IPF中，持續(xù)存在的慢性炎癥使支氣管上皮細胞不斷發(fā)生損傷和修復，最終導致DNA損傷，進而轉變?yōu)榉伟?，同時在TB中，可通過誘發(fā)慢性炎癥和組織修復為肺癌發(fā)生提供環(huán)境[59]。COPD以慢性炎癥為主要特征，涉及復雜的病理過程包括破壞肺部結構、改變肺部微環(huán)境甚至促進惡性腫瘤發(fā)展[56]，相較于其他肺部慢性疾病，以慢性炎癥為主要特征的COPD可以使肺癌的風險增加4~6倍，是導致肺癌的重要原因[13]。我們在前文中也已經(jīng)闡述了肺部微生物組多樣性及其紊亂引起的炎癥反應對COPD和肺癌患者的影響，肺部微生物組和慢性炎癥作為其共同致病因素，可能是介導COPD轉化為肺癌的一個重要原因。

如前文所述，肺部微生物組的多樣性在COPD和肺癌患者中不僅會發(fā)生改變，而且與COPD和肺癌的疾病進展密切相關。流感嗜血桿菌和硬壁菌門在COPD和肺癌患者中都是優(yōu)勢菌群[22]。同樣是肺癌患者致病菌的TM7在COPD患者中也有數(shù)量增加的研究結果[22]。而吸煙作為COPD和肺癌的共同致病因素，可以通過破壞肺上皮細胞，誘發(fā)細菌感染和炎癥反應，促進COPD轉化為肺癌[34]。研究表明，吸煙的肺癌患者的硬壁菌門與擬桿菌門的比值明顯比不吸煙的肺癌患者更高[34]。多個肺癌轉移模型和K-ras誘導的肺癌模型均顯示細菌引起的肺部炎癥明顯加速了肺癌的惡化[15,53,60]。這些結果都表明了COPD和肺癌在微生物組方面有著密切聯(lián)系，肺部微生物組紊亂和共同的致病菌增加了COPD患者轉變?yōu)榉伟┑娘L險。

已經(jīng)有多個動物模型表明不可分型流感嗜血桿菌(nontypeable, NTHi)可能在COPD樣氣道炎癥和肺癌促發(fā)中起到因果關系。NTHi是一種小的不可分型的缺乏莢膜的革蘭氏陰性球桿菌，主要作為粘膜病原體，定植在約75%的正常成人的上呼吸道[61]。與大多數(shù)其他細菌感染一樣，NTHi感染可通過顯著釋放細胞因子和趨化因子來誘導炎癥。NTHi可以激活模式識別受體如NLRs和TLRs，通過NF-κB通路，顯著增加促炎介質的表達和釋放，包括IL-6、IL-8和TNF，氣道上皮細胞能夠通過先天免疫機制感知和響應炎癥刺激從而導致肺部炎癥[62]。

有研究發(fā)現(xiàn)NTHi在30%的慢性阻塞性肺病患者中及87%的急性加重期患者的支氣管組織中定植，可通過誘導中性粒細胞進入氣道[61]。中性粒細胞壞死并釋放中性粒細胞彈性蛋白酶和其他基質金屬蛋白酶以及產(chǎn)生氧自由基來促進COPD的進展[61,63]。同時也在肺癌中觀察到NTHi通過腫瘤相關炎癥促進腫瘤惡化，例如可通過NF-κB途徑調節(jié)炎癥介質(TNF、IL-6等)表達，從而促進腫瘤增殖[15]。

Moghaddam等[53]通過將攜帶LSL–K-rasG12D等位基因的小鼠與插入Clara細胞分泌蛋白(CCSP)位點的Cre重組酶的小鼠雜交，建立了兩種新的肺癌小鼠模型(分別為CCSPCre-Neo/LSL–K-rasG12D和CCSPCre/LSL–K-rasG12D)。將CCSPCre/LSL-K-rasG12D小鼠暴露于NTHi裂解物中，形成COPD樣氣道炎癥，最終結果顯示肺表面腫瘤數(shù)量增加3.2倍[53]。

Barta等[64]在維甲酸誘導的G蛋白偶聯(lián)受體敲除小鼠模型(Gprc5a–/–小鼠)中，分別研究了細菌誘導的COPD樣炎癥和煙草致癌物促進腫瘤發(fā)生/炎癥的作用。結果表明細菌單獨誘導的慢性外源性肺部炎癥可增強Gprc5a–/–小鼠的肺癌發(fā)生，NTHi暴露可使增生灶數(shù)目增加6倍，腫瘤多樣性增加2倍。NTHi暴露后，NF-κB通過激活HIF-1α(hypoxia inducible factor 1alpha)通路及其下游血管生成信號，促進Gprc5a–/–小鼠對細菌性炎癥的反應，同時產(chǎn)生細胞因子和趨化因子(如IL-6和IL-17)[65]，吸引白細胞，從而促進腫瘤進展、癌細胞生長和擴散、血管生成、侵襲和腫瘤免疫抑制[66]。

多項研究結果證明，NTHi誘導的COPD樣氣道炎癥提供了一個有利于肺部腫瘤促進和發(fā)展的腫瘤微環(huán)境，表明了肺部微生物組可以通過炎癥反應促進COPD轉變?yōu)榉伟?/p>

為了進一步探究COPD樣炎癥促進肺癌的機制，在細菌誘導的COPD樣炎癥小鼠模型中，IL-6基因敲除型及IL-17C?/?和TLR-2/4?/?雙缺陷型小鼠均能抑制COPD炎癥及腫瘤進展[67]。COPD樣炎癥促進肺癌的過程不僅與NF-κB和STAT3通路激活、炎癥細胞因子的增加有關，而且與骨髓細胞反應的增強(M2型巨噬細胞極化及中性粒細胞和髓源性抑制細胞的積累)有關[67]。綜上所述，這些結果都表明了肺部微生物組及相關炎癥在促進COPD轉化為肺癌方面的重要性。

4 結語與展望

COPD和肺癌是世界范圍內導致死亡的重要原因，有共同的致病機制，而COPD在各種因素作用下可以發(fā)展為肺癌[3]。隨著微生物組測序技術的發(fā)展，肺部微生物組在COPD和肺癌的影響也逐漸被大家認識，成為新的研究熱點。人們的注意力也從初始的對肺部微生物組多樣性的了解轉移到特定的微生物菌群的定植與持續(xù)存在即紊亂，以及相關的炎癥途徑及導致的功能改變[68,69]。而肺部微生物組介導的慢性炎癥作為COPD和肺癌的共同致病因素，也為COPD轉變?yōu)榉伟┨峁┝诵碌慕忉尅?/p>

肺部微生物組的改變與機體之間是雙向關系，呼吸道的任何炎癥源都會引發(fā)一系列的宿主反應，打破肺部微生物組與宿主之間的動態(tài)平衡，從而改變微生物組生長條件致使微生物菌群紊亂[16]。紊亂的微生物菌群通過MAMP-PPR的相互作用，激活NF-κB及STAT3等相關通路釋放炎癥細胞因子[43]，介導慢性炎癥以及刺激細胞增殖、血管生成、組織重塑或轉移進而導致癌變[54]，這會導致肺部微環(huán)境的進一步紊亂，從而形成一個惡性循環(huán)加劇疾病進展(圖1)。因此，一個自我放大的反饋回路使呼吸道炎癥以及推動炎癥的紊亂微生物菌群持續(xù)存在，可能在COPD轉化為肺癌中發(fā)揮重要作用。

目前，肺部微生物組學的研究缺乏對采樣類型、環(huán)境污染等因素的標準化質控以及大型實驗研究，例如不同的樣本類型如肺部組織、痰、支氣管肺泡灌洗液及支氣管鏡標本可能會有不同的結果，取樣偏差也會導致類似的問題[4]。對于肺部微生物組研究存在的問題，國際研究人員可以共同建立標準化樣本類型及質控標準，以便于更深入的開展對肺部微生物組與疾病之間關系的研究。本實驗室也正在大量收集云南省宣威市COPD和肺癌患者痰樣本，針對肺部微生物組、COPD和肺癌之間聯(lián)系進行研究，并希望可以為肺部微生物組的研究做出貢獻。

圖1 肺部微生物組與COPD、肺癌之間聯(lián)系

雖然目前由于采樣類型、環(huán)境污染及樣本量等原因的影響，肺部微生物組學在COPD和肺癌中的研究仍然充滿挑戰(zhàn)。但從肺部微生物組角度研究COPD與肺癌之間的關系，有助于提供COPD和肺癌患者提臨床預防和優(yōu)化治療的新方向，也為新型藥物設計提供了新的靶點。有研究表明在NTHi誘導的COPD樣炎癥轉化為肺癌的研究模型中，IL-6阻斷劑不僅對腫瘤細胞有直接的內在抑制作用，而且可以通過改變腫瘤細胞與抗腫瘤免疫細胞的相對比例，使肺部微環(huán)境向抗腫瘤表型轉化，可以作為預防和治療K-ras突變型肺腫瘤的潛在藥物靶點[67]。同樣抗生素已被用作治療COPD惡化的標準管理方法，但其在這方面的價值仍不確定，而如何更加有效的使用抗生素是一個巨大的挑戰(zhàn)[70]。也許通過對肺部微生物組組成變化的深入了解，可以為抗生素的優(yōu)化使用帶來新的理論依據(jù)，也為COPD和肺癌的防治帶來新的契機。

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Lung microbiome mediates the progression from chronic obstructive pulmonary disease to lung cancer through inflammation

Yajie Wang, Shuangshuang Wu, Jiang Chu, Xiangyang Kong

Lung microbiome exists in the respiratory tract and parenchymal tissues. It mediates lung injury through a variety of mechanisms, including bacterial disturbance, metabolites, inflammatory response, immune response, and genotoxicity. Accumulating evidences suggest that changes in lung microbiome correlates with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and lung cancer, and the microbiome promotes the progression from COPD to lung cancer. In this review, we mainly introduce the impairment of the homeostasis of the lung microbiome and its inflammation that leads to COPD and lung cancer, then focus on how the microbiome mediates the progression from COPD to lung cancer through inflammatory response. The review may provide a new theoretical basis for clinical prevention, optimal treatment strategy and design of new drugs for COPD and lung cancer.

lung microbiome; chronic obstructive pulmonary disease; lung cancer; diversity; inflammation

2020-11-24;

2020-12-28

昆明理工大學省級人培項目(編號：KKSY201660006) [Supported by Provincial Training Program of Kunming University of Science and Technology (No. KKSY201660006)]

王婭潔，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：遺傳學。E-mail: 1186958954@qq.com

孔祥陽，博士，教授，研究方向：慢性阻塞性肺病和肺癌的基因組學研究。E-mail: kxy2772@yahoo.com儲江，博士，講師，研究方向：慢性阻塞性肺病和肺癌的代謝研究。E-mail: chujiang2015@126.com

10.16288/j.yczz.20-315

2021/1/13 13:41:56

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210112.1032.003.html

(責任編委：姜長濤)