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Molecular Cell | R-2HG通過靶向FTO/m6A/ PFKP/LDHB來抑制白血病細(xì)胞的有氧糖酵解

為適應(yīng)腫瘤組織中復(fù)雜的微環(huán)境以及維持細(xì)胞快速生長的需要，腫瘤細(xì)胞必須改變代謝模式，即代謝重編程，其中最重要的就是有氧糖酵解。R-2羥基戊二酸(R-2HG)是異檸檬酸酸脫氫酶IDH突變體的代謝產(chǎn)物，曾被報(bào)道具有一定的抗腫瘤效果，然而其對(duì)腫瘤代謝的影響尚不清楚。美國希望之城國家醫(yī)學(xué)中心的陳建軍與蘇瑞研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)R-2HG可以通過靶向m6A修飾來抑制白血病細(xì)胞的有氧糖酵解，從而發(fā)揮抑癌作用(2021年1月11日在線發(fā)表, doi: 10.1016/j.molcel.2020.12.026)。在R-2HG敏感的白血病細(xì)胞中，R-2HG抑制了α酮戊二酸依賴的雙加氧酶FTO的m6A去甲基化酶活性，增加了磷酸果糖激酶(phosphofructokinase platelet，PFKP)和乳酸脫氫酶B(lactate dehydrogenase B，LDHB)mRNA的m6A甲基化水平，導(dǎo)致PFKP和LDHB的mRNA降解和有氧糖酵解的抑制。該研究揭示了R-2HG和RNA修飾通過靶向腫瘤代謝抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，為靶向糖酵解的白血病治療提供了新思路和臨床指導(dǎo)意義?！鐾扑]人：李珊珊

Nature | Genome Research | GigaScience: 動(dòng)物性染色體演化的多樣性

許多動(dòng)植物物種通過一對(duì)性染色體決定性別，而性染色體在兩性之間通常也顯示出基因組組成和染色體形態(tài)的顯著差異。例如人類的男性擁有一對(duì)XY染色體，女性則擁有一對(duì)XX染色體，其中Y染色體要比X染色體小很多，所含有的基因數(shù)目僅為50個(gè)左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于X染色體的1500個(gè)基因。這一生物界普遍存在的現(xiàn)象被稱之為Y染色體的退化，主要是由于X和Y染色體之間的大部分區(qū)域無法進(jìn)行同源重組，導(dǎo)致Y染色體不斷積累的有害突變無法清除而導(dǎo)致。2021年1月6日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院周琦教授以通訊作者或者共同通訊作者在、和上在線發(fā)表3篇文章，挑戰(zhàn)了對(duì)動(dòng)物性染色體形態(tài)和演化模式的一般看法。

單孔目哺乳動(dòng)物鴨嘴獸的雄性具有5對(duì)XY染色體，在減數(shù)分裂過程中并不發(fā)生兩兩配對(duì)，而是發(fā)生染色體之間的頭尾配對(duì)，并形成獨(dú)特的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)。早在2008年發(fā)表的鴨嘴獸的基因組來源于雌性個(gè)體，通過傳統(tǒng)的Sanger測序法完成，既沒有Y染色體的序列，絕大多數(shù)序列也沒有染色體的信息。華大基因與丹麥哥本哈根大學(xué)張國捷實(shí)驗(yàn)室、澳大利亞Adelaide大學(xué)Frank Grutzner實(shí)驗(yàn)室與周琦實(shí)驗(yàn)室形成國際合作團(tuán)隊(duì)，利用第三代長讀長PacBio測序技術(shù)，以及染色體構(gòu)象捕獲Hi-C技術(shù)共同完成了高精度的雄性鴨嘴獸的基因組圖譜。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)鴨嘴獸的祖先很可能擁有由10條染色體組成的環(huán)狀染色體復(fù)合體，并在獲得性別決定基因以后，通過染色體的重組抑制形成了今天的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)(2021年1月6日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-020-03039-0)。

周琦教授團(tuán)隊(duì)獨(dú)立領(lǐng)導(dǎo)的另外兩項(xiàng)工作，用類似的新的基因組測序技術(shù)解碼了北京鴨(2021年1月6日在線發(fā)表，doi: 10.1093/gigascience/ giaa142)和澳洲鴯鹋(2021年1月6日在線發(fā)表，doi: 10.1101/gr.271569.120)的全基因組和性染色體序列。這兩類廣泛分布的家禽物種，也是研究性染色體演化的獨(dú)特模型。與人類或者雞等模式動(dòng)物的性染色體相比較，澳洲鴯鹋的性染色體幾乎就像一對(duì)常染色體，大小和基因數(shù)目差別不大，代表了性染色體演化的早期階段。而北京鴨的性染色體退化程度也沒有雞或者人類的性染色體劇烈，代表了性染色體演化的中期階段。所以研究這些不同的物種，標(biāo)定了性染色體演化的不同時(shí)間點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在鴯鹋的性染色體有同源區(qū)段未發(fā)生大規(guī)模的基因丟失，但是染色體的三維構(gòu)象發(fā)生了變化，提示染色體構(gòu)象的改變有可能是性染色體最終發(fā)生大規(guī)模退化的前提?！鐾扑]人：施鵬

PNAS | 發(fā)現(xiàn)控制生菜結(jié)球性狀關(guān)鍵基因

蔬菜食用器官葉片結(jié)球是馴化選育而成的特有優(yōu)良性狀，但控制葉片結(jié)球的分子機(jī)制卻不十分明確。華中農(nóng)業(yè)大學(xué)匡漢暉課題組通過構(gòu)建結(jié)球生菜與羅馬生菜(不結(jié)球生菜)后代分離群體，成功利用正向遺傳學(xué)方法鑒定了控制生菜結(jié)球的主效基因(2020年12月29日發(fā)表，doi: 10.1073/pnas. 2019698117)。研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)球生菜中基因的第一個(gè)外顯子存在CACTA-like 轉(zhuǎn)座子的插入。CACTA-like 轉(zhuǎn)座子更像是一個(gè)從頭合成的啟動(dòng)子，

它不僅顯著增強(qiáng)了基因的表達(dá)，還改變了基因的表達(dá)模式。進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究表明，LsKN1蛋白與不對(duì)稱葉基因LsAS1啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其表達(dá)是控制生菜結(jié)球的關(guān)鍵。一直以來葉球形成被認(rèn)為是多基因控制的數(shù)量性狀，而該研究成功確定了其主效控制基因，還揭示了一個(gè)不同尋常的基因上調(diào)表達(dá)調(diào)控的模式。研究結(jié)果不僅加深了人們對(duì)葉片分化及發(fā)育內(nèi)在分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為結(jié)球蔬菜品種選育奠定了科學(xué)基礎(chǔ)?！鐾扑]人：許勇

Science | 基于分子網(wǎng)絡(luò)從iPSC衍生細(xì)胞中篩選治療心臟瓣膜疾病的候選藥物

利用人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)和基因編輯技術(shù)的方法將有望通過直接篩選文庫來評(píng)估人類疾病相關(guān)細(xì)胞中的基因網(wǎng)絡(luò)校正。美國Gladstone心血管疾病研究所Deepak Srivastava研究團(tuán)隊(duì)通過靶向RNA-seq繪制了NOTCH1(N1)雜合性缺失iPSC和通過基因編輯修復(fù)該位點(diǎn)iPSC分化的內(nèi)皮細(xì)胞異?；蚓W(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可在常見的主動(dòng)脈瓣相關(guān)性心臟病誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)疾病模型中高效識(shí)別可廣泛糾正失調(diào)的基因網(wǎng)絡(luò)的小分子(2020年12月10日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abd0724)。根據(jù)篩選出的最有效治療候選小分子XCT790進(jìn)行的基因網(wǎng)絡(luò)校正可廣泛應(yīng)用于患者來源的散發(fā)鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病內(nèi)皮細(xì)胞，在小鼠模型體內(nèi)的試驗(yàn)表明這種治療方案足以預(yù)防和治療NI依賴性主動(dòng)脈瓣膜疾病。因此，確定人類疾病的驅(qū)動(dòng)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，繪制人類疾病中失調(diào)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜將有助于設(shè)計(jì)一種針對(duì)核心疾病機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)校正療法?！鐾扑]人：謝小冬

Cell | 人轉(zhuǎn)錄因子T-bet調(diào)控參與分枝桿菌免疫應(yīng)答的先天和先天樣適應(yīng)性IFN-γ免疫

免疫相關(guān)單基因先天錯(cuò)誤(monogenic inborn errors of immunity, IEI)在遺傳上呈現(xiàn)異質(zhì)性(至少16個(gè)基因和31個(gè)等位位點(diǎn))，但生理表型相同，均為gamma干擾素(interferon gamma, IFN-γ)介導(dǎo)的免疫缺陷。分枝桿菌病的孟德爾易感性(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease, MSMD)是先天遺傳缺陷，對(duì)弱毒分枝桿菌如疫苗–卡介苗(Bacille Calmette-Guérin, BCG)或環(huán)境分枝桿菌(environmental mycobacteria, EM)選擇性易感。分枝桿菌病與人體先天IFN-γ免疫應(yīng)答缺陷有關(guān)。但是，一半的MSMD患者尚未找到具體的突變基因，MSMD患者IFN-γ產(chǎn)生缺陷的細(xì)胞基礎(chǔ)也不清楚。尋找MSMD涉及的新基因和免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，有助于進(jìn)一步解釋MSMD的分子基礎(chǔ)。2020年12月8日，美國洛克菲勒大學(xué)的Jean-Laurent Casanova實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了MSMD的一個(gè)新基因—(T-box protein 21, T-box, expressed in T cells, T-bet) (doi:10.1016/j.cell.2020.10.046)。這是一個(gè)c.466_ 471delGAGATGinsAGTTTA插入缺失變異(insertion and/or deletion, indel)的純合子(homozygosity)。作者利用omni-ATAC-seq和CpG甲基化芯片發(fā)現(xiàn)T-bet通過改變?nèi)旧|(zhì)可及性(chromatin accessibility)和CpG甲基化調(diào)控IFNG基因的表達(dá)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)了T-bet缺陷的分枝桿菌病患者外周血中分枝桿菌應(yīng)答的天然殺傷細(xì)胞(natural killer, NK)，恒定自然殺傷T細(xì)胞(invariant NKT, iNKT)，黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞(mucosal-associated invariant T, MAIT)，Vd2+gd T淋巴細(xì)胞，對(duì)分枝桿菌不應(yīng)答的經(jīng)典TH1淋巴細(xì)胞等的數(shù)量顯著降低。痕量的這些細(xì)胞也產(chǎn)生異常微量的IFN-γ。其他淋巴細(xì)胞亞群發(fā)育正常，但是產(chǎn)生的IFN-γ水平也很低。例外的是CD8+ab T和非經(jīng)典的CD4+ab TH1*淋巴細(xì)胞，當(dāng)分枝桿菌抗原刺激時(shí)，這兩類細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ水平與正常人無異。人T-bet缺陷導(dǎo)致天然免疫細(xì)胞(NK)和類似天然的適應(yīng)性免疫細(xì)胞(innate-like adaptive lymphocytes, 如iNKT、MAIT和Vd2+ gd T細(xì)胞)發(fā)育異常，并導(dǎo)致它們產(chǎn)生更少的IFN-γ。分枝桿菌特異性產(chǎn)生IFN-γ的適應(yīng)性免疫細(xì)胞(如適應(yīng)性CD8+ ab T細(xì)胞和CD4+ ab TH1*細(xì)胞)不能拯救該缺陷。作者同時(shí)發(fā)現(xiàn)T-bet缺陷患者的表型與T-bet缺失小鼠部分相同，但是在易感的細(xì)菌種類方面顯著少于小鼠。人T-bet是針對(duì)分枝桿菌的先天免疫(NK細(xì)胞)和先天樣適應(yīng)性免疫(iNKT, MAIT和Vd2+gd T細(xì)胞)所必需，但對(duì)于分枝桿菌的經(jīng)典、純適應(yīng)性免疫(CD4+TH1*和CD8+ab T細(xì)胞)是冗余的。■推薦人：謝建平

Nature Plants | 玉米75.5 Mb倒位的定向回復(fù)開啟基因組模塊化編輯時(shí)代

以CRISPR/Cas系統(tǒng)為基礎(chǔ)的基因編輯工具的興起和快速發(fā)展使得基因、表達(dá)和表觀層面的精準(zhǔn)調(diào)控成為可能，但是染色體層面的編輯最近才開始有相關(guān)報(bào)道。自然變異中的染色體重排(chromoso-mal rearrangements, CRs)是由染色體上的DNA雙鏈斷裂(double strand breaks, DSBs)誘發(fā)，由同源重組修復(fù)(homology-directed repair, HDR)或者非同源末端連接(nonhomologous end-joining, NHEJ)途徑修復(fù)形成的，包含倒位(inversion)、易位(translocation)、重復(fù)(duplication)和刪除(deletion)等多種變異類型。CRs的發(fā)生往往伴隨著減數(shù)分裂中交換(crossover, CO)的抑制，也會(huì)對(duì)物種形成和適應(yīng)性分化產(chǎn)生重要影響。因此，定向調(diào)控植物CRs可以快速實(shí)現(xiàn)有利性狀的連鎖以及固定或者有害連鎖的斷開，這對(duì)于新物種的快速馴化和已有作物理想性狀的快速積累和固定具有重要意義。

最近美國科迪華(Corteva)公司科學(xué)家Sergei Svi-tashev博士通過玉米高質(zhì)量泛基因組(Pan-genome)的組裝發(fā)現(xiàn)了優(yōu)良自交系PH1V5T中的一個(gè)75.5 Mb的臂間倒位(pericentric inversion)，并通過CRISPR/ Cas9介導(dǎo)的位于該倒位兩側(cè)的兩個(gè)DSB，經(jīng)由NHEJ途徑定向回復(fù)了這一自然發(fā)生的倒位(2020年12月7日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41477-020-00817-6)。該工作證實(shí)了Mb級(jí)別的CRs精準(zhǔn)調(diào)控的可行性，展示了基因組模塊化編輯的未來，為優(yōu)良等位基因單倍型的積累和固定提供了新思路，也為有害連鎖的打破開辟了新途徑。

值得強(qiáng)調(diào)的是，要實(shí)現(xiàn)CRs的定向編輯需要以下的技術(shù)支撐：(1)候選靶點(diǎn)層面，需要有高質(zhì)量的泛基因組支持候選CRs的挖掘和靶點(diǎn)設(shè)計(jì)；(2)轉(zhuǎn)化平臺(tái)，需要克服基因型依賴的轉(zhuǎn)化瓶頸，例如該研究中以已發(fā)表的控制形態(tài)發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子和打破了玉米轉(zhuǎn)化的基因型限制，直接實(shí)現(xiàn)了非常用轉(zhuǎn)化受體PH1V5T的轉(zhuǎn)化；(3)編輯效率的提升，現(xiàn)有的已報(bào)道的CRs編輯的實(shí)現(xiàn)大都是通過誘導(dǎo)DSB，然后再在后代中大量篩選，因而CRs的成功創(chuàng)制率很低(例如該研究的效率約為1/500)；而干擾DSB發(fā)生后的修復(fù)途徑將是提升效率的有效方案之一?！鐾扑]人：嚴(yán)建兵

Nature Cell Biology | 發(fā)現(xiàn)復(fù)制壓力下細(xì)胞核中的F-actin抑制細(xì)胞核畸變從而促進(jìn)復(fù)制叉修復(fù)的機(jī)制

DNA在復(fù)制過程中常常遭遇來自細(xì)胞內(nèi)外的復(fù)制壓力，為了維持復(fù)制叉的穩(wěn)定性，細(xì)胞通過復(fù)制壓力應(yīng)答來應(yīng)對(duì)復(fù)制過程中遭遇的障礙。纖維狀肌動(dòng)蛋白(Filamentous actin, F-actin)主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，由單體肌動(dòng)蛋白聚合而成并參與細(xì)胞骨架的形成，為細(xì)胞形態(tài)提供支持。有研究表明細(xì)胞核中也存在F-actin，在G1期，F(xiàn)-actin通過招募前起始復(fù)合物亞基參與DNA復(fù)制過程，但是細(xì)胞核骨架重排以及actin或mTOR是否參與復(fù)制壓力應(yīng)答目前尚不清楚。澳大利亞悉尼大學(xué)Anthony J. Cesare 實(shí)驗(yàn)室通過活細(xì)胞和超分辨率成像等實(shí)驗(yàn)手段，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞核內(nèi)特異性的F-actin在復(fù)制壓力應(yīng)答中的作用(2020年11月30日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41556- 020-00605-6)。為了應(yīng)對(duì)復(fù)制壓力，ATR和mTORC1調(diào)控WASP和ARP2/3依賴的核actin多聚化為F-actin，通過改變核骨架結(jié)構(gòu)抑制細(xì)胞核畸變，允許響應(yīng)復(fù)制壓力應(yīng)答的復(fù)制灶沿核內(nèi)肌動(dòng)蛋白纖維移動(dòng)，從而促進(jìn)復(fù)制叉修復(fù)。該研究表明細(xì)胞核中的F-actin在復(fù)制壓力下可以促進(jìn)復(fù)制叉修復(fù)，抑制染色體和有絲分裂異常，為腫瘤的化學(xué)治療提供了新的靶標(biāo)?！鐾扑]人：黃俊

Science | 解析鹿眼蛺蝶發(fā)育可塑性的遺傳機(jī)制

發(fā)育可塑性使同一種基因型響應(yīng)不同的環(huán)境信號(hào)而產(chǎn)生不同的表型。鹿眼蛺蝶()的翅膀花紋即具有發(fā)育可塑性，其在不同的日照和溫度條件下會(huì)分別展現(xiàn)淺褐色或暗紅色兩種表型。美國康奈爾大學(xué)Reed實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)和建立了鹿眼蛺蝶的家系，通過多組學(xué)的研究方法對(duì)控制其翅膀表型可塑性的遺傳機(jī)制進(jìn)行研究，鑒定到3個(gè)參與可塑性調(diào)控的基因、、(2020年11月6日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.aaz3017)。通過CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯進(jìn)行功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)失活這3個(gè)基因均可影響紅色表型的發(fā)生。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)自然選擇作用在3個(gè)基因的順式調(diào)控元件，進(jìn)而提出了多基因參與調(diào)控發(fā)育可塑性的演化模型，展示了季節(jié)性可塑性由順式調(diào)控元件的變化介導(dǎo)的快速演化?！鐾扑]人：張蔚