邱恒霞，顧宇，徐鶴

（大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116033）

心力衰竭（heart failure，HF）是由心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病引起的心室充盈或射血功能減退臨床綜合征，主要臨床表現(xiàn)包括勞力性呼吸困難、端坐呼吸等，是心臟疾病的終末階段表現(xiàn)。慢性舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）隸屬于HF，有流行病學顯示，DHF 的發(fā)病率逐年增加，占所有HF患者50%以上，高齡、高血壓、心臟基礎(chǔ)疾病均為DHF 發(fā)生的危險因素［1］。諾欣妥為治療CHF 的Ⅰ類藥物，是新型的雙效抑制劑，對腦啡肽酶及血管緊張素受體均有抑制作用，其生物利用度較高，口服吸收速度快，在抑制心肌重塑方面有重大作用。本研究旨在評估諾欣妥治療DHF 的臨床治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2017年3月至2019年3月收治的76 例DHF 患者，采用隨機數(shù)表法分為聯(lián)合組與對照組，各38例。其中對照組男22 例，女16 例；年齡43～69 歲，平均（57.21±3.13）歲；單純伴有原發(fā)性高血壓7例，單純伴有冠心病10例，伴有高血壓合并冠心病21例。聯(lián)合組患者男20例，女18 例，年齡40～69 歲，平均（59.21±3.42）歲；單純伴有原發(fā)性高血壓10例，單純伴有冠心病13例，伴有高血壓合并冠心病15 例。兩組性別、年齡等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。納入標準：①符合DHF診斷標準者[2]；②有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物服用史者；③對本研究知情同意并簽署知情同意書者。排除標準：①對本次試驗藥物過敏者；②肝、腎、肺等重要臟器嚴重疾病和功能衰竭者；③患精神類疾病無法配合者；④病原體感染者；⑤腦梗死、不穩(wěn)定型心絞痛者；⑥患有腫瘤或自身免疫性疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者常規(guī)給予洋地黃類藥物、利尿藥和硝酸脂類藥物作為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上同時給予諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，諾華制藥公司達成佩斯達羅齊，批準文號H20170344，規(guī)格：80 mg）口服，每次80 mg，每天1次。

1.2.2 指標檢測方法 兩組治療前及治療1個月后行超聲心動圖檢查，使用探頭頻率為2～4 MHz的彩色多普勒納米超聲診斷儀，在心搏最強處使用探頭探照，顯示心尖四腔切面圖，在心電圖輔助下檢測心室舒張及收縮末期，并測定左室射血分數(shù)（LVEF）、左心室收縮末期容積（LVESV）及左心室舒張末期容積（LVEDV）；使用酶聯(lián)免疫吸附分析法（ELISA）測定患者血液標本。血液標本要求：采集兩組患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 mL，低溫下靜置30 min，2 500 r/min離心10 min，取上清液，置于-20 ℃環(huán)境中待用，用標本與酶免試劑盒酶標物產(chǎn)生反應，觀察結(jié)果，根據(jù)結(jié)果測定去甲腎上腺素（NE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）水平。

1.3 觀察指標 比較治療前及治療1 個月后兩組心功能（LEVF、LVESV、LVEDV）；比較兩組血漿生化指標（NE、AngII、ALD）變化，分析比較治療1個月后兩組不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能比較 治療1個月后，兩組LVEF水平均較治療前明顯上升，且聯(lián)合組顯著高于對照組（P＜0.05）；兩組LVESV、LVEDV水平均較治療前明顯下降，且聯(lián)合組顯著低于同期對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后血漿生化指標比較 治療1 個月后，兩組血漿NE、AngⅡ、ALD 水平均較治療前明顯減少，且聯(lián)合組顯著低于同期對照組（P＜0.05），見表2。

表1 兩組治療前后心功能比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療1個月后t值P值治療前治療1個月后t值P值t值組間治療后P值組間治療后LVEF（%）37.2±3.4 48.3±2.7 18.400＜0.001 37.8±2.9 41.9±3.1 11.266＜0.001 9.442＜0.001 LVESV（mL）191.3±3.9 173.7±6.4 15.141＜0.001 190.4±3.6 182.6±5.1 3.592＜0.001 2.677＜0.001 LVEDV（mL）231.5±7.3 203.8±6.9 16.999＜0.001 232.4±8.2 214.2±6.5 10.722＜0.001 7.980＜0.001

表2 兩組治療后血漿生化指標的比較（±s）

表2 兩組治療后血漿生化指標的比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療1個月后t值P值治療前治療1個月后t值P值t值組間治療后P值組間治療后NE（pmol/L）2 338.45±254.90 1 712.36±232.88 11.178＜0.001 2 346.22±254.47 1 759.33±244.66 10.249＜0.001 0.857 0.394 AngII（ng/L）164.56±35.42 110.28±22.84 7.939＜0.001 166.74±34.36 122.65±25.21 6.376＜0.001 2.242＜0.001 ALD（pg/mL）301.12±60.30 160.36±34.20 12.517＜0.001 318.74±60.64 189.65±38.47 14.023＜0.001 3.508＜0.001

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療1 個月后，兩組不良反應均較輕，未經(jīng)任何干預自行緩解，兩組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組藥物不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

DHF是由于舒張期心室充盈受損、心搏減少導致的左心室舒張末期壓增高所引發(fā)的HF[3]，其病理生理是因心肌順應性降低致心室肌難以主動松弛，心肌細胞肥大伴間質(zhì)纖維化使其僵硬度增加所致。由于DHF 發(fā)病機制及診療研究結(jié)果尚未明確，所以該病預后不佳[4]。

諾欣妥是首個由國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，屬于治療HF創(chuàng)新藥[5]。其化學成分是由AngⅡ受體拮抗劑和沙庫巴曲構(gòu)成，前者可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）功能紊亂，后者抑制腦啡肽酶活性從而提高利鈉肽水平，二者協(xié)同起擴管、利尿作用，在治療DHF 方面取得良好進展[6]。心室重塑是由于患者血流動力學長期改變增加心臟前負荷及心室壁張力所致，刺激信號肽、細胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子不斷釋放，引發(fā)氧化應激所導致[7]。目前，病理生理學認為心室重塑是導致HF的關(guān)鍵原因，表現(xiàn)為心室壁增厚、心室擴大，隨著心肌能量供應愈加不足，導致心肌細胞缺血、缺氧，心肌細胞凋亡、左室功能減退，最終造成心肌不可逆性損傷[8]。本研究結(jié)果顯示，治療前與治療1 個月后相比，兩組患者LVEF 水平上升，而LVESV 和LVEDV 均降低；聯(lián)合組治療后LVEF 顯著高于對照組，LVESV、LVEDV 水平顯著低于對照組，說明諾欣妥能明顯改善DHF 心功能，減緩心室重塑過程。究其原因，早期RAAS過度活躍，血漿中AngⅡ活性增強是導致左室進行性擴大、室壁張力不斷增加，諾欣妥抑制AngⅡ表達與活化、減少血管擴張；同時，抑制交感神經(jīng)活性，可減輕DHF 癥狀，緩解肺部淤血，從而逆轉(zhuǎn)心肌重塑。

NE與調(diào)節(jié)心臟功能相關(guān)，同時反映交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。研究顯示，在HF早期，交感神經(jīng)即被激活，大量的NE由腎上腺神經(jīng)末梢時放入血，此時患者無任何臨床癥狀；隨著NE持續(xù)升高，DHF患者血液動力學下降，導致心臟前后負荷加重，消耗更多動能，造成心肌細胞凋亡，因此，HF 病情程度可由血漿中NE 濃度體現(xiàn)[9]；同時血管緊張素Ⅰ水解產(chǎn)生AngⅡ，引起血管收縮、血壓升高，刺激ALD的合成和釋放，使HF時患者血漿中AngⅡ及ALD 含量升高。目前AngⅡ已成為高血壓診斷、分型、治療的重要指標之一[10]。ALD為RAAS的一部分，體現(xiàn)了RAAS系統(tǒng)的激活程度。本研究中，治療前與治療1個月后相比，兩組患者血漿NE、AngⅡ、ALD 水平均取得明顯改善，且聯(lián)合組血漿生化指標改善程度優(yōu)于對照組，說明對慢性HF 患者聯(lián)合以諾欣妥可取得比常規(guī)治療更好的效果，初步認為沙庫巴曲纈沙坦有AngⅡ受體拮抗作用，直接降低HF患者的AngⅡ活性及ALD 水平，減輕血管張力、心肌耗氧量、ALD 分泌增多等問題；另一方面沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，且耐受性及安全性均較好，可廣泛用于臨床。此外，本研究中聯(lián)合組不良反應發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示諾欣妥治療DHF無明顯不良反應，安全性良好。

綜上所述，諾欣妥對治療DHF 的臨床效果理想，可顯著改善DHF心功能，逆轉(zhuǎn)心室重塑，患者術(shù)后恢復快，且不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣應用。