尹健，王玫玫，曲進(jìn)，梁宵曉

（大連市第五人民醫(yī)院胸內(nèi)三科，遼寧 大連 116021）

結(jié)直腸癌為常見消化道癌性疾病，好發(fā)于40 歲以上中老年群體，男性患病率約為女性2倍[1]。臨床治療結(jié)直腸癌以手術(shù)為主，輔助實(shí)施放療、化療、中醫(yī)治療等。然而該病早期癥狀不明顯，當(dāng)出現(xiàn)典型癥狀入院檢查時(shí)，病情已經(jīng)發(fā)展至晚期，原發(fā)病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移，無法獲得根治性切除，此時(shí)則考慮先行化學(xué)治療[2]。奧沙利鉑聯(lián)合方案是治療結(jié)直腸癌的常用方案，本研究選取60例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象，旨在比較奧沙利鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+替吉奧兩種化療方案的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年7月本院收治的60 例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象，根據(jù)采用的化療方案不同分為兩組，每組30例。甲組男16例，女14例；年齡37～69 歲，平均（52.3±10.3）歲；病程 6～56 個(gè)月，平均（31.4±14.8）個(gè)月；結(jié)腸癌 12 例，直腸癌 18 例；黏液癌者 7 例，腺癌者23例（低分化者14例、中分化者9例）；伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者14 例，伴有肝轉(zhuǎn)移者16 例，伴有肺轉(zhuǎn)移者4 例，伴有其他器官轉(zhuǎn)移者 2 例。乙組男 17 例，女 13 例；年齡 36～70 歲，平均（52.7±9.9）歲；病程6～58 個(gè)月，平均（32.8±15.3）個(gè)月；結(jié)腸癌13例，直腸癌17例；黏液癌8例，腺癌22例（低分化者14例、中分化者8例）；伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者13例，伴有肝轉(zhuǎn)移者17 例，伴有肺轉(zhuǎn)移者5 例，伴有其他器官轉(zhuǎn)移者2 例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②經(jīng)CT、內(nèi)鏡、血清學(xué)等診斷確診；③TNM 分期為Ⅲ、Ⅳ期；④預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑤血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎功能、心電圖等檢查無異常；⑥患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并傳染性疾病或免疫缺陷性疾病者；②合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③合并其他原發(fā)性腫瘤者；④存在化療禁忌證者；⑤存在慢性腹瀉史或腸梗阻史者；⑥骨髓儲(chǔ)備功能或肝腎功能異常者。

1.2 方法 甲組予以130 mg/m2奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格：20 mL/50 mg）+500 mL葡萄糖注射液（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司淮海藥廠，國藥準(zhǔn)字H20056318，規(guī)格：100 mL/5 g）靜滴治療，2 h滴完，每天1次，同時(shí)，予以1 g/m2卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g）口服，每天2次。

乙組在靜滴奧沙利鉑（方法同甲組）的同時(shí)，予以替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135，規(guī)格：20 mg）口服治療，根據(jù)體表面積調(diào)整用藥劑量，體表面積＜1.25 m2者，每次口服劑量為40 mg，體表面積1.25～1.5 m2者，每次口服50 mg，體表面積＞1.5 m2者，每次口服60 mg，每天2次。兩組均持續(xù)用藥14 d 后，停藥7 d，作為1 個(gè)治療周期，共治療4～6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床療效：采用AASLD-JNCI指南推薦的mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)[4]對治療效果進(jìn)行評估。CR：靶病灶動(dòng)脈增強(qiáng)顯影基本消失；PR：靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑總和減少程度＞30%；SD：靶病灶縮小程度未達(dá)到PR，或增加程度未達(dá)到PD；PD：靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影直徑總和增加程度＞20%，或有新病灶出現(xiàn)。治療總有效率=CR 率+PR 率。②比較兩組炎性因子指標(biāo)：抽取空腹靜脈血5 mL，常規(guī)離心處理后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法對IL-2（白細(xì)胞介素-2）進(jìn)行檢測，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對TNF-α（腫瘤壞死因子-α）進(jìn)行檢測，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況：采用NCI常規(guī)化療毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC）[5]觀察兩組不良反應(yīng)程度，分為1～4級，其中1級表示輕度癥狀，4 級表示致殘或危及生命的癥狀，具體不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、貧血、腹瀉、色素沉著、肝腎損害、血小板減少、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性等。④比較兩組6、12個(gè)月生存率情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組炎性因子水平比較 治療前，兩組炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組IL-2 水平均升高，TNF-α水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后細(xì)胞因子水平對比（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflarmmatory factors level between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表2 兩組治療前后細(xì)胞因子水平對比（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflarmmatory factors level between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

組別甲組乙組t值P值例數(shù)30 30 IL-2治療前5.36±0.88 5.32±0.85 0.179＞0.05治療后8.05±0.64 10.15±0.43 14.918＜0.05 TNF-α治療前126.34±13.25 127.15±13.87 0.231＞0.05治療后106.31±7.89 85.46±4.21 12.770＜0.05

2.3 兩組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組血小板減少發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 兩組生存率比較 治療后6 個(gè)月，兩組生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后12 個(gè)月，乙組生存率明顯高于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的惡性腫瘤，發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究顯示，遺傳、飲食序貫、地理分布、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸息肉等是誘發(fā)該病的危險(xiǎn)因素[6]。結(jié)直腸癌早期一般無明顯癥狀，當(dāng)病灶生長至1～2 cm時(shí)，腫塊壓迫腸黏膜，導(dǎo)致黏液分泌增多，隨著腫瘤不斷增大，局部會(huì)形成潰瘍或合并感染，患者大便發(fā)生異常，易與痢疾、腸炎等混淆[7]。當(dāng)發(fā)展至晚期，患者會(huì)出現(xiàn)貧血、體質(zhì)量下降、食欲衰退等癥狀，且腫瘤會(huì)侵犯膀胱、前列腺等周圍組織器官，出現(xiàn)尿路刺激征（尿急、尿頻、排尿障礙等），且病灶會(huì)轉(zhuǎn)移至肝臟等遠(yuǎn)處組織，引起黃疸、腹水等癥狀[8]。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

表4 兩組生存率比較[n（%）]Table 4 Comparison of survival rates between the two groups[n(%)]

目前，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物被世界公認(rèn)為治療結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[9]，然而氟尿嘧啶作用時(shí)間短，為維持抗癌效能，一般需要通過緩慢靜滴延長藥物作用時(shí)間，然而長時(shí)間靜滴會(huì)增加不良反應(yīng)，嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量。新型口服氟尿嘧啶類化療藥物克服了靜滴藥物的缺點(diǎn)，目前常用的有卡培他濱、替吉奧，前者進(jìn)入胃腸道后會(huì)被人體迅速吸收，并轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶，靶向作用于腫瘤組織，干擾腫瘤細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)合成，達(dá)到抗腫瘤的目的[10-11]；后者包括替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀3種成分，替加氟在肝酶作用下會(huì)轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶，吉美嘧啶能延長氟尿嘧啶在腫瘤組織中的作用時(shí)間，奧替拉西鉀能抑制氟尿嘧啶磷酸化，進(jìn)而緩解胃腸道反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明卡培他濱、替吉奧兩種藥物抗腫瘤效果基本一致。治療期間，兩組大部分患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，對癥治療后即可恢復(fù)，但甲組中有2例出現(xiàn)3～4級血小板減少，且血小板減少總發(fā)生率明顯高于乙組，表明替吉奧安全性更高。有研究指出，結(jié)直腸癌發(fā)展過程中有細(xì)胞因子的參與，其在腫瘤應(yīng)激反映下會(huì)發(fā)生聯(lián)級反應(yīng)，導(dǎo)致病情加劇[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組抗炎因子IL-2 水平升高，促炎因子TNF-α水平降低，且乙組優(yōu)于甲組，提示替吉奧更利于調(diào)控免疫抑制。乙組治療后1年生存率顯著高于甲組，證實(shí)奧沙利鉑+替吉奧更利于延長患者生存周期。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱、替吉奧治療晚期結(jié)直腸癌均能取得一定成效，后者更有利于改善細(xì)胞炎性因子水平，且不良反應(yīng)較輕，遠(yuǎn)期療效更佳，值得臨床推廣應(yīng)用。