李忠穩(wěn)，廖志成，楊增，林曉敏，周澤禹，蔡國鋼，謝群

（珠海市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院）泌尿外科，廣東 珠海 519000）

膀胱過度活動(dòng)綜合征（over active bladder，OAB）是泌尿外科一種常見疾病，在2002年于國際尿控協(xié)會(huì)正式提出，主要癥狀是尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常伴有尿頻和夜尿，而無泌尿系統(tǒng)感染或其他確切病變者[1]。隨著年齡的增長，OAB的發(fā)病率也呈升高趨勢，我國40歲以上患者OAB的發(fā)病率達(dá)11.3%[2]，另有文獻(xiàn)[3]表明，女性發(fā)病率高于男性，在全球范圍內(nèi)，女性發(fā)病率已達(dá)到12.8%，而男性患病率則為10.8%。盡管這一疾病并不會(huì)危及生命，卻會(huì)對患者的生活質(zhì)量和社交產(chǎn)生不利影響，已成為全球關(guān)注的社會(huì)健康問題之一。對于OAB的治療方法較多，藥物治療是基本手段之一，過去由于發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療藥物以抗膽堿能藥物為主。目前，新型β3受體激動(dòng)劑，如米拉貝隆，因其較好的療效及安全性已在臨床上得以應(yīng)用。本研究進(jìn)一步探討口服抗膽堿能藥與新型β3受體激動(dòng)藥作用于女性O(shè)AB患者群體中的療效及安全性，旨在為臨床用藥的選擇提供一定的循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限從各數(shù)據(jù)庫建庫至 2020 年 2 月 28 日。英文檢索關(guān)鍵詞：“cholinergic antagonists”“adrenergic beta -3 receptor agonists”“urinary bladder，overactive”“women”“treatment outcome”“safety”“randomized controlled trial”，并通過查閱相關(guān)綜述，補(bǔ)充英文檢索詞“tolterodine tartrate”“solifenacin succinate”“fesoterodine”“darifenacin”“mirabegron”“solabegron”“vibegron”等，采用主題詞搭配自由詞檢索，并通過納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步排查。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為確診OAB的女性患者；②國內(nèi)外已公開發(fā)表的有關(guān)抗膽堿能藥、β3受體激動(dòng)藥治療女性O(shè)AB患者療效及安全性的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)的類型為前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①“綜述”“Meta分析”“會(huì)議摘要”“動(dòng)物試驗(yàn)”等類型文獻(xiàn)；②回顧性研究、未設(shè)置對照組，研究質(zhì)量較差，數(shù)據(jù)描述不詳文獻(xiàn)；③研究對象包含男性，且無法提取與女性群體有關(guān)的結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)；④同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤臨床已逐步減少使用的奧昔布寧，各類型藥物Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由課題組的兩位成員分工合作提取納入文獻(xiàn)的基本特征信息，并匯總制定納入文獻(xiàn)的特征表?；拘畔ㄎ墨I(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究群體的年齡分布、藥物名稱、結(jié)局指標(biāo)、樣本量、藥物劑量、隨訪時(shí)間、退出治療的患者人數(shù)等信息。對于本研究中出現(xiàn)爭議的內(nèi)容，經(jīng)課題組內(nèi)部討論并由通信作者協(xié)助解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane Library手冊[4]的風(fēng)險(xiǎn)評估工具，從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇報(bào)告、其他偏倚等條目行風(fēng)險(xiǎn)評估，并以“是”“否”“不清楚”進(jìn)行判斷，判斷標(biāo)準(zhǔn)為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)，并將研究質(zhì)量從高到低分為3 個(gè)等級，A 級：低度偏倚，完全滿足4 個(gè)及以上條目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（低風(fēng)險(xiǎn)），發(fā)生偏倚的可能性較?。籅級：中度偏倚，完全滿足2或3個(gè)條目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（低風(fēng)險(xiǎn)），有發(fā)生中度偏倚的可能性；C 級：高度偏倚：其中1 個(gè)條目及以上標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足（高風(fēng)險(xiǎn)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（二分類資料）采用相對危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為療效分析的效應(yīng)量，計(jì)量資料（連續(xù)型資料）采用“±s”表示。用不一致性模型進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則分析其非一致性來源，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義則采用一致模型（consistence model）進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，對各藥物的療效及安全性進(jìn)行優(yōu)劣排序，并通過多變量Meta分析進(jìn)一步對新型β3受體激動(dòng)藥的各種不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫共檢索出1 487篇，通過EndnoteX 9 文獻(xiàn)管理軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)922 篇，初步瀏覽文章題錄及摘要信息，剔除綜述、會(huì)議摘要、綜述等類型文獻(xiàn)216篇后，下載獲取全文文獻(xiàn)共184篇。通過兩位作者分別閱讀全文、排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)152篇及19篇無法提取結(jié)局指標(biāo)信息的文獻(xiàn)，最終納入符合本研究的文獻(xiàn)13 篇[5-17]，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息 納入的13 篇文獻(xiàn)中包含女性O(shè)AB 患者3 339 例，包括安慰劑在內(nèi)的6 種研究藥物：其中抗膽堿能藥有達(dá)非那新、托特羅定、索利那新，新型β3受體激動(dòng)劑包括米拉貝隆、索拉貝隆，見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 本研究 A 級 10 項(xiàng)[5-6，9-14，16-17]，B級3項(xiàng)[7-8，15]，提示本研究納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，見表2。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 網(wǎng)狀Meta 分析證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 納入文獻(xiàn)的藥物療效及不良反應(yīng)的網(wǎng)狀證據(jù)，見圖2（A、B）。圖中連接線表示所連接的兩種藥物治療OAB措施之間有直接比較的證據(jù)，無連接線則表明兩者之間無直接對比研究，但可采用網(wǎng)狀Meta 分析進(jìn)行兩者間接的比較。線條的粗細(xì)表示原始研究的數(shù)目，證據(jù)圖中圓的大小與樣本量成比例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.4.2 發(fā)表偏倚及非一致性模型檢驗(yàn) 大部分研究平均分布在漏斗部中線及左、右兩側(cè)，仍有2 個(gè)散點(diǎn)分布在漏斗圖的外側(cè)，提示仍存在部分小樣本影響的發(fā)表偏倚，見圖3A。將納入文獻(xiàn)的藥物療效、不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)用非一致性模型進(jìn)行一致性檢測（P=0.564、0.296，均＞0.05），見圖3（B、C）。說明本次網(wǎng)狀Meta 分析一致性良好，可采用一致性模型進(jìn)行分析。

2.4.3 一致性模型下進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析 對納入文獻(xiàn)的藥物療效及不良反應(yīng)分組并進(jìn)行基于頻率學(xué)模擬出概率分布圖。藥物療效方面，以索利那新的療效最優(yōu)，其他依次為達(dá)非那新、米拉貝隆、安慰劑、索拉貝隆，療效最差的為托特羅定（圖4A）?？偛涣挤磻?yīng)發(fā)生情況顯示，安全性最高的是米拉貝隆，其他依次為索拉貝隆、安慰劑、托特羅定、索利那新、達(dá)非那新（圖4B）。結(jié)合療效及安全性綜合排序可知（圖4C），米拉貝隆在確保安全性的同時(shí)其療效僅次于索利那新及達(dá)非那新。

通過進(jìn)一步對新型β3受體激動(dòng)劑（米拉貝隆、索拉貝?。└鹘M內(nèi)不良反應(yīng)進(jìn)行分類，提取各種常見不良反應(yīng)信息并進(jìn)行概率排序可知，米拉貝隆以高血壓最為常見，其次為頭痛、鼻咽炎；索拉貝隆則為頭痛、鼻咽炎等?？诟?、腹痛及其他與膽堿能受體有關(guān)的不良反應(yīng)較少見。對此分析可知，新型β3受體激動(dòng)劑可能對心、腦血管方面有一定影響，見圖5。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Basic information of included literature

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)Table 2 Quality evaluation of included literature

圖2 網(wǎng)狀證據(jù)圖Figure 2 Network evidence map

圖3 漏斗圖（A）及兩兩比較森林圖（B、C）Figure 3 Funnel chart(A)and pairwise comparison forest chart(B,C)

圖4 概率排序（A、B）及兩結(jié)局排序（C）Figure 4 Probability ranking(A,B)and two outcome ranking(C)

圖5 新型β3受體激動(dòng)劑組內(nèi)不良反應(yīng)對比的概率分布Figure 5 Probability distribution chart of adverse reactions within the new β3 receptor agonist group

3 討論

OAB 是一種綜合征，因發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，所以目前無法通過針對病因進(jìn)行防治，只能以緩解患者癥狀，改善患者生活質(zhì)量為目的。口服藥物治療是OAB 患者治療的基本方式之一，且易被患者接受，臨床普遍認(rèn)可的藥物包括抗膽堿能類藥物及近年新研發(fā)的β3受體激動(dòng)劑。新型β3受體激動(dòng)劑已成為臨床治療OAB所關(guān)注的焦點(diǎn)，但國內(nèi)外尚缺乏新型β3受體激動(dòng)劑與其他陽性藥物對照的循證醫(yī)學(xué)研究。

本研究通過網(wǎng)狀Meta 分析，對療效及安全性進(jìn)行優(yōu)劣排序：索利那新療效最優(yōu)，其他依次為達(dá)非那新、米拉貝隆、安慰劑、索拉貝隆，療效最差的為托特羅定；安全性最高的是米拉貝隆，其他依次為索拉貝隆、安慰劑、托特羅定、索利那新、達(dá)非那新。綜合療效及安全性分析顯示，新型β3受體激動(dòng)藥米拉貝隆在治療女性O(shè)AB 患者中具有較高的安全性及良好的臨床療效，但在應(yīng)用新型β3受體激動(dòng)藥治療OAB 患者中，應(yīng)結(jié)合患者的身體素質(zhì)綜合考慮其對女性患者心、腦血管方面的影響?？鼓憠A能藥物具有共同的不良反應(yīng)，包括口干、便秘、頭痛、視力模糊等，也可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。服用抗膽堿能藥物患者常因發(fā)生不良反應(yīng)而停止治療，療效不佳也是患者停止治療的重要原因。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，抗膽堿能藥物對于老年患者療效較差，且不良反應(yīng)發(fā)生率也更高，且隨著年齡的增長，OAB的發(fā)病率明顯升高。有學(xué)者[19]通過綜合評估后發(fā)現(xiàn)，對OAB 的老年患者使用抗膽堿藥物，其不良反應(yīng)對患者的健康損害明顯超過其治療效果，因此，認(rèn)為在虛弱的老年群體中不應(yīng)繼續(xù)使用。

已有文獻(xiàn)[20-22]表明，β 受體的 3 種亞型（β1、β2、β3）在膀胱逼尿肌和尿路上皮細(xì)胞均有分布，其中β3受體更多的表達(dá)在膀胱逼尿肌中，而米拉貝隆是一種高選擇性β3受體激動(dòng)劑。另有研究表明[23-25]，米拉貝隆不僅能選擇性的激動(dòng)膀胱β3受體，并通過抑制機(jī)械敏感的傳入神經(jīng)活動(dòng)，抑制與膀胱微小收縮相關(guān)的δ-纖維，使逼尿肌舒張或通過調(diào)節(jié)儲(chǔ)尿期的自發(fā)性收縮，以增加儲(chǔ)尿期容量和排尿間隔，但不影響排尿期壓力、尿流率及殘余尿量，也不易造成尿潴留和排尿困難。另外，高選擇性β3受體激動(dòng)劑不會(huì)產(chǎn)生口干、便秘、認(rèn)知能力下降等抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)。β3受體激動(dòng)劑雖然會(huì)發(fā)生血壓升高、頭痛、鼻咽炎等不良反應(yīng)，但一項(xiàng)在健康人群的試驗(yàn)[26]發(fā)現(xiàn)，該藥物導(dǎo)致收縮壓及舒張壓只是小幅上升，且可逆，并不會(huì)對人體造成影響。種鐵等[27]對國外已發(fā)表的臨床研究進(jìn)行綜述，表明貝米拉貝隆是一種安全有效、不良反應(yīng)少且耐受性較好的藥物，有較好的應(yīng)用前景。

本研究尚存在一些不足之處：①由于納入研究包含不同種族、不同地區(qū)的人群，各種藥物間的療效及安全性仍需更大、質(zhì)量更高的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)，本研究結(jié)果尚存在一定偏倚；②網(wǎng)狀Meta分析是通過間接比較從而得出優(yōu)劣，雖然借鑒間接證據(jù)得出的優(yōu)劣比，仍存在影響本研究分析結(jié)果準(zhǔn)確性的客觀、主觀因素及部分偏倚，如患者間的個(gè)體差異及臨床處方的差異等；③本研究網(wǎng)絡(luò)Meta 分析的結(jié)論是基于頻率學(xué)的基礎(chǔ)得出的優(yōu)劣，尚存在一定爭議，故對本研究網(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，后期仍需更多、高質(zhì)量、多中心性、大樣本的隨機(jī)對照研究證實(shí)。