李超玲，雷明盛

惡性腫瘤在全世界范圍內(nèi)是需要去攻克的難題之一，對于腫瘤治療，目前以手術(shù)結(jié)合放化療、靶向治療及免疫治療等為主，雖取得了一定的效果，但仍需尋求高效預(yù)防和緩解，乃至最終治愈惡性腫瘤的方法，目前國內(nèi)外有多項研究表明茶氨酸及其合成的衍生物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制其生長和侵襲轉(zhuǎn)移，從而防治腫瘤(如肺癌、乳腺癌、肝癌及宮頸癌等)。研究表明茶氨酸還可增強某些抗癌藥物的活性并在緩解抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上也有一定的效果，在癌癥化學(xué)療法的發(fā)展中起到重要作用。

1 吸收與代謝

茶氨酸是谷氨酸鹽的衍生物，具有兩種手性異構(gòu)體，即D-茶氨酸和L-茶氨酸，但一般以L型存在于自然界中，且L型在體內(nèi)的生物活性很高。研究表明，茶氨酸主要通過腸道內(nèi)Na+介導(dǎo)的耦合轉(zhuǎn)運蛋白吸收，并且主要是以L-茶氨酸吸收為主，而D-茶氨酸則無法在腸道內(nèi)被吸收和代謝從而直接被腎臟排泄。L-茶氨酸被吸收后會迅速進(jìn)入血及各組織臟器。茶氨酸的主要代謝部位在腎臟,茶氨酸在腎臟中一部分被分解為乙胺和谷氨酸，未分解部分則隨尿液排出體外。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞由于失去正常的細(xì)胞周期可導(dǎo)致其持續(xù)增殖分化和細(xì)胞凋亡的異常及缺失。腫瘤細(xì)胞凋亡抑制在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中尤為重要。細(xì)胞凋亡過程由多因素誘導(dǎo)、多基因嚴(yán)格控制，目前最熟知的主要有2種凋亡途徑：(1)由Fas-Fasl介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的膜受體通路即死亡受體凋亡途徑；(2)由細(xì)胞色素C(Cyt-C)介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑。這兩條途徑均可激活Caspase家族蛋白產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其中線粒體是細(xì)胞凋亡的中心，也是最關(guān)鍵的凋亡途徑，兩條凋亡途徑相互作用，相互影響[1]。

研究報道，茶氨酸可通過線粒體途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機制可能是通過降低Bcl-2/Bax比例并上調(diào)Cyt-C，caspase-3凋亡信號蛋白表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤細(xì)胞生長[2-3]。Bcl-2蛋白家族參與細(xì)胞凋亡調(diào)控，主要分為促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2，Bcl-2/Bax比例是否平衡決定了細(xì)胞是否發(fā)生凋亡及凋亡的程度，即當(dāng)Bax表達(dá)增多時可拮抗Bcl-2的作用從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，反之當(dāng)Bcl-2表達(dá)增加時可減少細(xì)胞凋亡[4-5]。Cyclin D1是細(xì)胞周期中重要的調(diào)控因子，當(dāng)Cyclin D1表達(dá)水平升高時，會使細(xì)胞出現(xiàn)失控性生長，并使細(xì)胞癌性轉(zhuǎn)化率增高，而茶氨酸可通過上調(diào)P53蛋白的表達(dá)水平，并下調(diào)Cyclin D1表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，抑制其失控性生長[6-7]。P53蛋白也是機體內(nèi)一種重要的凋亡誘導(dǎo)蛋白，可通過上調(diào)Bax及下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還可參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、抑制腫瘤血管生成等的調(diào)控。研究表明，茶氨酸還可通過下調(diào)NF-κB表達(dá)水平，或抑制Akt磷酸化從而減少NF-κB的異?；罨?，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的生長并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡的作用[8]。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，具有重要的轉(zhuǎn)錄激活作用，主要參與機體的凋亡與抗凋亡、細(xì)胞增殖分化及炎性反應(yīng)與免疫反應(yīng)等生理過程，當(dāng)NF-κB被激活后可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長并抵抗細(xì)胞的凋亡[9]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特性，也是影響預(yù)后和導(dǎo)致死亡的主要原因之一，惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是由多基因調(diào)控、多步驟、多因素相互作用的序貫復(fù)雜的過程[10]。腫瘤新生血管的生成在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。腫瘤血管生成是由血管生成刺激因子和抑制因子共同作用的結(jié)果，在這個過程中腫瘤細(xì)胞會分泌促血管生成因子進(jìn)入腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)血管生成，同時內(nèi)皮細(xì)胞也會旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細(xì)胞的生長。在促進(jìn)腫瘤新生血管生成過程中最關(guān)鍵的是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factors receptors,VEGFRs)介導(dǎo)的信號通路，前者以VEGF-A在調(diào)控血管生成過程中最關(guān)鍵，可高效特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強血管通透性，并促進(jìn)腫瘤新生血管生成，而后者主要以VEGFR2介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、遷移，在血管生成、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程中起促進(jìn)作用[11]。因此當(dāng)VEGF與VEGFR結(jié)合后，可引起受體自身磷酸化，并激活有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生。研究表明，茶氨酸可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡抑制腫瘤血管生成，從而進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長及侵襲轉(zhuǎn)移[12]。研究報道，茶氨酸可通過下調(diào)EGFR、VEGFR1和VEGFR2表達(dá)水平，從而阻斷VEGF-VEGFR1/VEGFR2、EGF-EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并抑制EGFR及VEGFR的磷酸化從而減少腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤的生長及侵襲轉(zhuǎn)移[8,13]。

4 調(diào)節(jié)腫瘤免疫

5 增強抗癌藥物的活性

茶氨酸對某些抗腫瘤藥物具有生物調(diào)節(jié)作用，不僅可增強抗腫瘤藥物的療效，還在緩解抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上也有一定的效果，這在癌癥化學(xué)療法的發(fā)展中起到重要作用。茶氨酸是谷氨酸鹽的衍生物，而在腫瘤細(xì)胞中谷氨酸鹽的代謝異?；钴S，因此茶氨酸的這種生物調(diào)節(jié)作用可能是與茶氨酸能夠抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷氨酸濃度水平降低及導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(GSH)和GS-X結(jié)合物水平下降，從而可以減少抗腫瘤藥物的外排，以及減少藥物誘導(dǎo)的氧化損傷相關(guān)的不良反應(yīng)相關(guān)[24-25]。Tsuchiya等[26]通過接受S-1輔助化療的患者在服用S-1前7 d開始口服胱氨酸700 mg和茶氨酸280 mg，并持續(xù)5周，發(fā)現(xiàn)S-1輔助化療實驗組的不良反應(yīng)如腹瀉明顯少于對照組，且S-1輔助化療的持續(xù)時間和完成率與對照組相比均顯著更長。Sadzuka等[27]研究發(fā)現(xiàn)，將茶氨酸分別與順鉑和伊立替康(CPT-11)聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用后不僅可減少腫瘤體積，還可顯著增加順鉑在腫瘤中的濃度,增強了順鉑或CPT-11的抗腫瘤活性。胡安拉等[28]將茶氨酸與阿霉素(doxorubicin,DOX)聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)茶氨酸不僅可直接抑制胃腺癌細(xì)胞MGC803的生長增殖并且，還能促進(jìn)其凋亡,同時還觀察導(dǎo)茶氨酸還可使在腫瘤細(xì)胞內(nèi)DOX滯留,進(jìn)而提高了腫瘤細(xì)胞對DOX的化療敏感性。接受卡培他濱的輔助化療通常會引起不良事件(AE)，例如腹瀉、口腔炎、厭食癥和手足綜合征(HFS)等，Hamaguchi等[29]發(fā)現(xiàn)通過將茶氨酸與胱氨酸聯(lián)合用于接受卡培他濱的輔助化療的患者后發(fā)現(xiàn)，用胱氨酸/茶氨酸治療組可降低腹瀉、HFS不良反應(yīng)發(fā)生率。

6 展 望

國內(nèi)外多項實驗研究表明，茶氨酸作為一種獨特的生物活性調(diào)節(jié)劑，不僅可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、減少腫瘤新生血管生成等多方面抑制腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移，還可能具有調(diào)節(jié)及增強腫瘤患者的免疫力的功效，此外，茶氨酸還可競爭性抑制腫瘤細(xì)胞對谷氨酸鹽的吸收，增強抗腫瘤藥物的活性。因此茶氨酸的多種藥用價值在防治腫瘤方面具有廣闊的應(yīng)用前景，值得我們繼續(xù)進(jìn)一步的探討和研究。