朱桂華，吳冬梅，陳景華

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎首選的傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物之一，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的錨定藥[1-2]，其不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹等。甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通常采用小劑量給藥方案(每周1次，每次7.5～25 mg)，間隔24 h給予葉酸5～10 mg以減少不良反應(yīng)，定期行血常規(guī)、肝腎功能檢查監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)并調(diào)整治療方案，可減少或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。甲氨蝶呤屬于抗腫瘤藥物，臨床上常見甲氨蝶呤治療相關(guān)的白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者發(fā)生骨髓抑制、全血細(xì)胞減少、合并感染、出血等，需住院治療。2011-2019年我院風(fēng)濕免疫科收治甲氨蝶呤治療相關(guān)全血細(xì)胞減少的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者8例(9例次)，分析其臨床表現(xiàn)、病例特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及診療過程，以期總結(jié)甲氨蝶呤導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因、預(yù)防措施及治療對(duì)策。

1 臨床資料

1.1 病例資料 8例患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，均因甲氨蝶呤治療致全血細(xì)胞減少住院治療，平均住院時(shí)間24 d。男4例，女4例；年齡48～78歲，中位年齡69歲。病例2和病例8為服藥錯(cuò)誤(甲氨蝶呤10 mg/d，1周內(nèi)服用70 mg)，病例3為自行不規(guī)律服藥，具體用法用量無(wú)法詢問清楚，其余患者均為遵醫(yī)囑規(guī)律小劑量治療，見表1。

表1 8例患者9次住院的臨床資料

1.2 聯(lián)合用藥 聯(lián)合小劑量潑尼松6例，聯(lián)合塞來昔布1例，聯(lián)合雙氯芬酸消炎止痛1例，同時(shí)聯(lián)合來氟米特6例、青霉胺2例、雷公藤多苷2例、柳氮磺吡啶1例。所有患者均使用補(bǔ)鈣和抑酸護(hù)胃藥物。

1.3 臨床表現(xiàn) 口腔潰瘍疼痛、咽痛、吞咽困難8例次，腹痛4例次，便血2例次，鼻出血1例次，皮膚大片瘀斑1例次，全身皮膚紅斑伴瘙癢1例次。7例患者合并感染，包括呼吸道感染、肺部感染(二重感染)、尿路感染和菌血癥。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞缺乏癥(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L)4例，出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<10×109/L)2例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，合并低蛋白血癥6例。見表2。

表2 8例患者9次住院的實(shí)驗(yàn)室資料

1.5 治療經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸 所有患者均停用甲氨蝶呤及其他可導(dǎo)致骨髓抑制的藥物如來氟米特等，均給予亞葉酸鈣或葉酸片解毒，根據(jù)情況給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞，重組人白介素-11升血小板，輸懸浮紅細(xì)胞和濃縮血小板，應(yīng)用抗生素防治感染，加強(qiáng)靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，輸注人血白蛋白，所有患者均給予抑酸護(hù)胃、補(bǔ)鈣抗骨質(zhì)疏松，同時(shí)治療合并癥和并發(fā)癥，并加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理。病例1經(jīng)治療血常規(guī)已明顯恢復(fù)，最終因腎功能不全、心力衰竭、腦血管意外等嚴(yán)重并發(fā)癥和合并癥死亡，其余患者經(jīng)及時(shí)治療好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

甲氨蝶呤作為一種葉酸還原酶抑制劑，可抑制DNA和RNA的合成，具有很強(qiáng)的抗腫瘤和免疫抑制作用。大劑量主要用于治療白血病等各種腫瘤，有很強(qiáng)的骨髓抑制等作用。小劑量每周1次(7.5～25 mg)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，但也有少部分出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且極少數(shù)患者短期使用即可出現(xiàn)，甚至死亡[3-6]。

甲氨蝶呤作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的錨定藥，總體耐受性較好，但其特殊的服用方法有很高的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生誤服或醫(yī)源性錯(cuò)誤，造成嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至危及生命的重癥。我院風(fēng)濕免疫科9年內(nèi)因甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)不良反應(yīng)9例次，其中2例次為每天1次誤服和2例次非遵囑自行不規(guī)律用藥外，其余5例次均為遵囑規(guī)律小劑量治療，病例1僅服藥1次10 mg即發(fā)生嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)和骨髓抑制，考慮體質(zhì)特殊出現(xiàn)超敏反應(yīng)所致，雖然經(jīng)過積極搶救治療血常規(guī)明顯恢復(fù)，最終因多種并發(fā)癥死亡。本組病例中除1例48歲合并有慢性腎臟病4期的女性外，其余均為老年患者，3例有腎功能不全，內(nèi)生肌酐清除率下降，提示老年人尤其是合并腎功能不全者更易發(fā)生甲氨蝶呤蓄積中毒而發(fā)生骨髓抑制。