汪慧芳，趙心同，李越然，欒家杰

自英國Jevons于1961年首次報(bào)道了第1例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicilin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)[1]后，MRSA的發(fā)生率就一直穩(wěn)定升高，成為重要的院內(nèi)感染致病菌，嚴(yán)重威脅人類健康，給全球抗菌藥物使用帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。萬古霉素作為第一個(gè)問世的糖肽類抗菌藥物，上市50年來，廣泛用于MRSA及其他陽性球菌感染的治療，被認(rèn)為是治療MRSA的最后一道防線[2]。為促進(jìn)臨床合理使用萬古霉素，保護(hù)好這一經(jīng)典老藥，現(xiàn)參照衛(wèi)生部醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)監(jiān)測網(wǎng)制定的《萬古霉素病歷點(diǎn)評(píng)指南》，對(duì)我院感染性疾病科和呼吸內(nèi)科住院患者萬古霉素的使用情況進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)與分析，旨在了解萬古霉素的臨床使用情況，促進(jìn)臨床合理用藥，防止耐藥菌的產(chǎn)生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性調(diào)查分析，選擇2016年4月-2018年3月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科與呼吸內(nèi)科使用萬古霉素的出院病歷143份，剔除相關(guān)病歷(用藥時(shí)間<72 h，或死亡病歷，或放棄治療自動(dòng)出院的病歷)，篩選點(diǎn)評(píng)病歷41份，臨床選用萬古霉素均為治療用藥。根據(jù)《萬古霉素病歷點(diǎn)評(píng)指南》進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)與分析。在Excel表中逐項(xiàng)錄入患者姓名、性別、年齡、感染診斷、用法用量、溶媒、管理指標(biāo)、送檢藥敏、血藥濃度監(jiān)測(TDM)、用藥適宜性點(diǎn)評(píng)、聯(lián)合用藥、配伍禁忌和相互作用，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部處方點(diǎn)評(píng)監(jiān)測網(wǎng)發(fā)布的《萬古霉素病歷點(diǎn)評(píng)指南》，具體點(diǎn)評(píng)依據(jù)包括：《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》2011版[3]、《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(shí)》[4]、美國《成人與兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球(MRSA)感染治療指南》2011版[5]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版[6]等，并參考注射用鹽酸萬古霉素藥品說明書(生產(chǎn)廠家：日本禮來制藥有限公司；規(guī)格：500 mg)。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 男性患者居多，25例(60.98%)，女性16例(39.02%)。患者最大年齡84歲，50～69歲患者占比最高為53.66%，其次為70歲及以上和30～49歲，均占19.51%。肺部感染患者所占比例最高達(dá)56.10%，其次為膿胸和敗血癥。見表1。

表1 41例患者基本信息

2.2 萬古霉素用法用量及療程 采用1 g，每12小時(shí)1次的給藥方案占比最高為58.54%；其次是0.5 g，每12小時(shí)1次的給藥方案占比為26.83%。41例患者用藥療程所占比例最高的是7～14 d，占56.10%，其次是4～6 d，占29.27%。見表2。

表2 41例患者萬古霉素用法用量及療程

2.3 給藥方案分析 41例患者中，溶媒不適宜主要表現(xiàn)為溶媒量不足6例占14.63%；用法用量不適宜3例占7.32%，主要表現(xiàn)為腎功能不全患者未根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量和頻次；療程不適宜9例占21.95%，主要表現(xiàn)為療程不足；應(yīng)做TDM的患者12例占29.27%，應(yīng)做而未做TDM的患者10例，占應(yīng)做TDM患者的83.33%；未留標(biāo)本送檢藥敏7例占17.07%。見表3。

表3 萬古霉素給藥方案分析 (n=41)

2.4 治療用藥分析 萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性用藥31例占75.61%，根據(jù)藥敏培養(yǎng)結(jié)果目標(biāo)性用藥10例占24.39%。聯(lián)合萬古霉素治療同一種細(xì)菌感染的患者5例占12.20%，聯(lián)合使用的藥物有克林霉素、阿米卡星和左氧氟沙星，均為合理性聯(lián)合用藥。所有病歷中的其他治療藥物均不存在與萬古霉素發(fā)生配伍禁忌和藥物相互作用的可能。治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)1例，表現(xiàn)為可疑藥疹，患者經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸情況 41例患者中，痊愈19例占46.34%，好轉(zhuǎn)21例占51.22%，無效1例占2.44%。1例無效患者使用萬古霉素為經(jīng)驗(yàn)性治療，后經(jīng)臨床診斷為結(jié)核感染，改為抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn)。

2.6 病原學(xué)檢查結(jié)果

2.6.1 標(biāo)本來源：41例患者中，有送檢標(biāo)本進(jìn)行藥敏試驗(yàn)34例占82.93%。34例行病原學(xué)檢查的樣本培養(yǎng)陰性21例(61.76%)，陽性13例(38.24%)；標(biāo)本來自血液14例(41.18%)，痰液11例(32.35%)，胸水5例(14.71%)，中段尿、腹水、心包積液、導(dǎo)管尖端各1例，各占2.94%。

2.6.2 培養(yǎng)陽性分析：13例培養(yǎng)陽性病歷均為革蘭陽性菌，以金黃色葡萄球菌和鏈球菌為主，金黃色葡萄球菌5例，鏈球菌4例，糞腸球菌2例，表皮葡萄球菌、人葡萄球菌各1例。

3 討 論

3.1 用法用量 腎功能正常的患者萬古霉素常規(guī)推薦劑量為每天2 g，每12小時(shí)給藥1 g，可按年齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度適量增減[3]。本次點(diǎn)評(píng)病歷中，腎功能正常的患者(包括年齡>65歲的老年人，計(jì)算肌酐清除率≥50 ml/min)用法用量均合理。萬古霉素體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%以原形經(jīng)腎臟清除。腎功能受損時(shí)，萬古霉素清除減少，容易在體內(nèi)蓄積，造成不良反應(yīng)。因此，腎功能不全患者如需使用萬古霉素，則應(yīng)計(jì)算肌酐清除率，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)檢測萬古霉素血藥濃度，根據(jù)肌酐清除率和血藥濃度調(diào)整萬古霉素的給藥劑量和給藥間隔，從而實(shí)現(xiàn)萬古霉素個(gè)體化給藥。點(diǎn)評(píng)中有3例患者腎功能不全，1例為84歲高齡患者，肌酐159.4 μmol/L，計(jì)算肌酐清除率為20～50 ml/min，根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)2011版》[3]，給藥方案應(yīng)調(diào)整為0.5 g，每次12～24小時(shí)1次，該患者0.5 g，每8小時(shí)1次，與專家共識(shí)推薦不符。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)2011版》[3]，間歇性血液透析患者給藥方案應(yīng)調(diào)整為4～7 d給藥1 g，并結(jié)合血藥濃度調(diào)整給藥方案，點(diǎn)評(píng)病歷中2例尿毒癥行間歇性血液透析患者，1例使用0.5 g每12小時(shí)1次，1例使用1 g每12小時(shí)1次，與專家共識(shí)推薦不符。

3.2 療程 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版[6]使用抗菌藥物的療程因感染不同而異，一般用至癥狀體征消退，體溫正常3～4 d。本次抽取的均為感染性疾病治療用藥，仍有21.95%的病歷療程過短，主要表現(xiàn)為患者癥狀體征、體溫剛正常就停藥，或肺膿腫、膿胸的患者未用到感染灶完全消散?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版[5]指出對(duì)于血流感染、肺膿腫或膿胸的患者，療程則更長，本次點(diǎn)評(píng)中膿胸5例，血流感染4例，肺膿腫3例，普遍存在療程不足的問題，應(yīng)引起重視。

3.3 TDM 《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)2011版》[3]建議常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為：(1)需要使用大劑量萬古霉素如顱內(nèi)感染維持其血藥谷濃度在15～20 mg/L，并且長療程的患者；(2)特殊人群患者如高齡、新生兒、腎功能受損等；(3)合用氨基糖苷類如阿米卡星、兩性霉素B等具有耳、腎毒性藥物的患者。本次點(diǎn)評(píng)病歷中，需進(jìn)行TDM以指導(dǎo)萬古霉素給藥方案的患者12例占29.27%，需監(jiān)測的人群為老年人、腎功能不全、聯(lián)合阿米卡星和長療程患者，但實(shí)際行TDM的患者僅有2例，占該部分患者16.67%。1例為尿毒癥患者血流感染，使用萬古霉素0.5 g每12小時(shí)1次，測得谷濃度為26.97 μg/ml，超過20 μg/ml易造成萬古霉素不良反應(yīng)；1例為膿胸患者，使用萬古霉素1 g每12小時(shí)1次抗感染30 d，測得谷濃度為11.37 μg/ml。可以看出，萬古霉素在特殊人群中血藥谷濃度有較大的個(gè)體差異，為達(dá)到治療效果而避免不良反應(yīng)，應(yīng)按照專家共識(shí)推薦常規(guī)做TDM[3]。萬古霉素的TDM項(xiàng)目在我院藥學(xué)部已于2013年正式開展，對(duì)于上述感染病例，臨床藥師應(yīng)建議臨床醫(yī)師進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測，并依據(jù)血藥谷濃度調(diào)整患者的用藥劑量和用藥頻次。

3.4 病原學(xué)檢測 2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報(bào)告顯示[7]：全國34所醫(yī)院金葡菌中MRSA的平均檢出率為35.3%(10.3%～62.1%)，其中安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院MRSA檢出率為51%，居于全國前列。因此送檢標(biāo)本進(jìn)行藥敏監(jiān)測，檢測藥物敏感性，監(jiān)測細(xì)菌耐藥性，是一項(xiàng)非常重要的工作，為促進(jìn)抗菌藥物合理使用，避免誘導(dǎo)耐藥，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)病原學(xué)結(jié)果選擇用藥[8]。在本次點(diǎn)評(píng)中，患者病原學(xué)標(biāo)本送檢率為82.93%，與2013年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案中規(guī)定的“接受特殊使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”相符合[9]，但仍有待提高。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)2011版》[3]，對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(methicilin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA)血流感染的目標(biāo)治療不推薦首選萬古霉素，除非青霉素過敏的患者。萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性用于肺部感染時(shí)，建議聯(lián)合MSSA敏感藥物(苯唑西林、頭孢唑啉等)。本次點(diǎn)評(píng)中培養(yǎng)細(xì)菌以金黃色葡萄球菌為主，占38.46%，其中3例MSSA感染，分別為痰標(biāo)本1例，胸水1例，血培養(yǎng)1例。3例患者均無青霉素過敏史，單獨(dú)使用萬古霉素抗感染，藥物選擇欠合理。

3.5 不良反應(yīng) 萬古霉素主要不良反應(yīng)為紅人綜合征、耳毒性和腎毒性，早期不良反應(yīng)主要與純度有關(guān)。萬古霉素最初的藥品顏色呈灰褐色，被稱為“密西西比污泥”，臨床使用過程中不良反應(yīng)較多，主要是純度只有70%左右所致[10]，1985年隨著制藥工藝的改進(jìn)，純度提高到92%～95%[11]，萬古霉素嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告也逐漸減少。本次41例患者中，溶媒用量過少6例占14.63%，主要表現(xiàn)為萬古霉素1 g用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀釋。根據(jù)藥品說明書、《萬古霉素臨床應(yīng)用專家共識(shí)2011版》[3]，0.5 g萬古霉素應(yīng)以10 ml注射用水溶解，加入至少0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml中，使其終濃度不高于0.5%，每次靜脈滴注應(yīng)至少60 min以上，以減少紅人綜合征、皮疹等過敏性不良反應(yīng)。

4 小 結(jié)

通過對(duì)感染性疾病科和呼吸內(nèi)科萬古霉素病歷的專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)與分析，發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)師在萬古霉素的使用過程中存在需進(jìn)一步改進(jìn)的地方。比如溶媒量與輸注時(shí)間、萬古霉素用法用量、療程、TDM等，需要臨床藥師深入臨床，與臨床醫(yī)師和護(hù)士有效地交流溝通。另一方面，要加強(qiáng)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度和特殊級(jí)使用抗菌藥物萬古霉素使用前病原學(xué)送檢標(biāo)本的宣傳，使醫(yī)務(wù)人員對(duì)萬古霉素的規(guī)范使用有一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)萬古霉素的合理使用，避免誘導(dǎo)耐藥，保障患者的用藥安全。