郎爽，陳恒亭，馬劍雄，馬信龍

(天津醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合骨科研究所，天津 300211)

1 引 言

1.1 細(xì)胞力學(xué)概念

細(xì)胞力學(xué)是研究細(xì)胞在不同力學(xué)環(huán)境下的細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的形變、彈性常數(shù)、粘彈性、粘附力等力學(xué)參數(shù)，來(lái)探索細(xì)胞、細(xì)胞器、蛋白、核酸等構(gòu)成細(xì)胞的生物大分子的力學(xué)性質(zhì)，以及發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞膜、核膜內(nèi)、核酸以及蛋白質(zhì)中的力學(xué)現(xiàn)象。最終用于調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟、增殖、衰老和凋亡的過(guò)程，描述機(jī)體的力學(xué)機(jī)制。

1.2 細(xì)胞力學(xué)的研究?jī)?nèi)容

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，研究者將科研重心轉(zhuǎn)移到細(xì)胞水平，以探索細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞整體力學(xué)的影響及其作用機(jī)制[1]。細(xì)胞力學(xué)的研究涉及人體的各種細(xì)胞，細(xì)胞力學(xué)的應(yīng)用推動(dòng)了細(xì)胞和組織工程、心血管力學(xué)生物學(xué)、骨關(guān)節(jié)與軟組織生物力學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和康復(fù)工程生物力學(xué)生物材料等方面的發(fā)展，特別是對(duì)血液循環(huán)系統(tǒng)、人體支撐運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等相關(guān)的細(xì)胞進(jìn)行了廣泛研究[2]，在此主要討論細(xì)胞力學(xué)在骨科研究中的應(yīng)用。

1.3 細(xì)胞力學(xué)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

在細(xì)胞力學(xué)研究中，細(xì)胞膜是一層由帶雙鏈的類(lèi)脂和蛋白質(zhì)組成的脂雙層膜，細(xì)胞膜薄而柔軟，因此可在力的作用下變成任何形狀，相當(dāng)于二維流質(zhì)[3]。細(xì)胞骨架是細(xì)胞的主要機(jī)械結(jié)構(gòu)，它是一個(gè)極其復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，由微管、微絲和中間纖維構(gòu)成，介導(dǎo)了細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、附著、分子運(yùn)輸、細(xì)胞分裂以及蛋白質(zhì)合成等功能[4]。細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的高度非線(xiàn)性特性，使細(xì)胞可以感知到細(xì)胞的形變和變化，完整的細(xì)胞骨架成分有助于細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular-matrix，ECM)之間更緊密地粘附。位于細(xì)胞膜上的整合素糖蛋白家族通過(guò)ECM與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的相互作用來(lái)感知機(jī)械信號(hào)[5]?？缒な荏w整合素是連接細(xì)胞骨架和ECM以傳遞機(jī)械信號(hào)的機(jī)械感受器，通過(guò)膜上鈣通道來(lái)調(diào)節(jié)鈣離子濃度，將胞外的各種信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化。

2 細(xì)胞力學(xué)與骨科的聯(lián)系

2.1 細(xì)胞力學(xué)在骨科研究中的應(yīng)用

目前細(xì)胞力學(xué)在骨科研究中的應(yīng)用主要包括細(xì)胞整體形狀、功能、變形及與力學(xué)性質(zhì)有關(guān)的細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)與細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的機(jī)制；在細(xì)胞和分子水平上細(xì)胞粘附和泳動(dòng)的生物力學(xué)；力學(xué)加載導(dǎo)致的細(xì)胞損傷；力學(xué)因素對(duì)骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、重建、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)等過(guò)程的效應(yīng)；力學(xué)信號(hào)誘導(dǎo)干細(xì)胞分化及其對(duì)生物學(xué)模式的影響等方面[2]。細(xì)胞力學(xué)與骨科學(xué)交叉、融合，形成了骨細(xì)胞力學(xué)，應(yīng)用細(xì)胞力學(xué)的概念、方法和手段來(lái)研究與骨相關(guān)的基礎(chǔ)性科學(xué)問(wèn)題，解決骨關(guān)節(jié)疾病的臨床實(shí)際問(wèn)題[6]。

2.2 細(xì)胞力學(xué)在骨科研究中的作用機(jī)制

目前，細(xì)胞感受力學(xué)信號(hào)和進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)化的分子機(jī)理常見(jiàn)以下幾種。首先附著于ECM是機(jī)械傳遞的必要條件。細(xì)胞膜感受力學(xué)刺激產(chǎn)生變形，并通過(guò)ECM粘附蛋白傳遞給細(xì)胞骨架。細(xì)胞骨架每個(gè)組成部分本身就是一個(gè)機(jī)械感受器，通過(guò)細(xì)胞骨架各種信號(hào)成分、結(jié)構(gòu)蛋白和膜域在空間上被定位，以整合和傳輸機(jī)械感覺(jué)信號(hào)到細(xì)胞的機(jī)械效應(yīng)器。整合素作為力的敏感蛋白，因細(xì)胞膜上的空間分布以及結(jié)構(gòu)和調(diào)控基序的存在，使得其非常適合機(jī)械誘導(dǎo)。在力作用下，整合素改變其活性，從而影響細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-ECM之間的黏附行為。

鈣黏著蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間的連接。鈣黏著蛋白是一個(gè)完整的膜糖蛋白家族，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過(guò)與多蛋白復(fù)合物結(jié)合，將鈣黏著蛋白粘附在細(xì)胞骨架上，再通過(guò)細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的連接，進(jìn)而使細(xì)胞感知機(jī)械環(huán)境。

初級(jí)纖毛作為細(xì)胞力學(xué)感受機(jī)制之一，當(dāng)纖毛彎曲時(shí)，膜上張力增加導(dǎo)致機(jī)械敏感離子通道開(kāi)放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+流入、膜去極化和神經(jīng)纖維激活，進(jìn)而細(xì)胞感受力學(xué)刺激。從機(jī)械刺激的骨細(xì)胞中暴露于條件培養(yǎng)基的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)顯示出對(duì)成骨基因的誘導(dǎo)效應(yīng)，當(dāng)骨細(xì)胞中的初級(jí)纖毛形成被抑制時(shí)，該效應(yīng)被消除。

離子通道和連接蛋白常作為力學(xué)感受器。在外力作用下，骨組織細(xì)胞參與機(jī)械敏感性途徑的多種離子通道時(shí)蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，實(shí)現(xiàn)力學(xué)信號(hào)向化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)化。連接蛋白是跨膜蛋白六聚體復(fù)合物，每個(gè)復(fù)合物的亞基被稱(chēng)為連接子，在細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)形成孔，連接子與相鄰細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的連接子對(duì)齊，產(chǎn)生稱(chēng)為間隙連接的功能連接。在機(jī)械力的刺激下，連接蛋白在體外和體內(nèi)的表達(dá)增加，表明相鄰細(xì)胞間產(chǎn)生增強(qiáng)的連接，從而能夠在骨骼網(wǎng)絡(luò)內(nèi)適當(dāng)?shù)貍鬟f機(jī)械信號(hào)。

總之,所有的骨組織細(xì)胞有能力直接或間接地應(yīng)對(duì)機(jī)械信號(hào),經(jīng)過(guò)力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，對(duì)負(fù)荷作出一系列反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)通過(guò)細(xì)胞間通訊和分泌因子去控制成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)[4，7]。

3 骨細(xì)胞力學(xué)的研究進(jìn)展

3.1 骨細(xì)胞力學(xué)的主要研究方法

應(yīng)變力、剪切力、壓力、流體流動(dòng)、流動(dòng)電位和加速度等特定因素均可對(duì)骨組織細(xì)胞產(chǎn)生外力加載作用，通過(guò)調(diào)節(jié)加載力的大小、頻率、應(yīng)變率等力學(xué)參數(shù)值，研究力學(xué)加載下骨組織細(xì)胞產(chǎn)生的影響[4]。在此主要論述現(xiàn)階段細(xì)胞力學(xué)實(shí)驗(yàn)中常見(jiàn)的幾種力學(xué)加載方式。

3.1.1機(jī)械拉伸法(Mechanical Stretch) 機(jī)械應(yīng)變力可以通過(guò)多種方式施加，主要包括單軸和等軸兩種。Zhao等[8]通過(guò)單軸機(jī)械拉伸，探索力作用下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中Wnt/b-Catenin通路的效應(yīng)；Zhang等[9]通過(guò)等軸機(jī)械拉伸來(lái)探索機(jī)械力對(duì)人顱骨成骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)的影響。機(jī)械刺激、整合素/細(xì)胞骨架/Src/ERK信號(hào)通路激活和骨細(xì)胞存活之間的聯(lián)系為機(jī)械力在骨骼中的作用提供了機(jī)械基礎(chǔ)[10]。

目前機(jī)械拉伸在細(xì)胞力學(xué)中，主要用于研究在機(jī)械拉伸作用下骨的一系列細(xì)胞形態(tài)及相關(guān)基因表達(dá)的改變，以及不同條件下促進(jìn)骨重塑的最佳機(jī)械拉伸參數(shù)。近年，Parandakh等[11]通過(guò)細(xì)胞的重組和排列以及細(xì)胞骨架對(duì)平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)周期性拉伸可以促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human mesenchymal stem cells ，hMSCs)的逐步重塑。機(jī)械拉伸也有助于大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rat mesenchymal stem cells ，RMSCs)定向分化為肌腱/韌帶成纖維細(xì)胞[12]。等軸機(jī)械拉伸促進(jìn)人顱骨成骨細(xì)胞(Human calvarial osteoblasts，HCObs)的EMC相關(guān)基因表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞分化過(guò)程中的機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達(dá)到促進(jìn)骨重塑的作用[9]。Yu等[13]應(yīng)用機(jī)械拉伸法研究力學(xué)環(huán)境下骨及周?chē)M織細(xì)胞的行為，以及單個(gè)細(xì)胞的表型反應(yīng)。研究表明，相關(guān)機(jī)械傳導(dǎo)途徑的激活將導(dǎo)致相應(yīng)細(xì)胞群的表型反應(yīng)增強(qiáng)。

研究機(jī)械拉伸對(duì)某種蛋白信號(hào)分子或離子通路產(chǎn)生的抑制或促進(jìn)作用，可促進(jìn)骨組織細(xì)胞分化、增殖等相關(guān)方向的研究。研究發(fā)現(xiàn)局灶粘連激酶(FAK)通過(guò)整合素信號(hào)通路會(huì)抑制體外機(jī)械拉伸模型誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化[14]。單軸機(jī)械拉伸可以通過(guò)激活BMSCs 的Wnt/b- Catenin信號(hào)通路達(dá)到刺激BMSCs的成骨分化和增殖的作用[9]。通過(guò)周期性機(jī)械拉伸對(duì)FZD4受體的直接調(diào)控改變了BMSCs成骨分化相關(guān)基因的表達(dá)[15]。同時(shí)，周期性機(jī)械拉伸可提高BMSCs的堿性磷酸酶(ALP)活性、低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的表達(dá)及扭轉(zhuǎn)，從而誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化[16]。Chen等[17]通過(guò)機(jī)械拉伸作用，激活A(yù)MPK-SIRT1信號(hào)通路，誘導(dǎo)hMSCs產(chǎn)生抗氧化反應(yīng)和成骨分化，從而促進(jìn)骨再生。此外，機(jī)械力還可調(diào)控miRNAs的表達(dá)，促進(jìn)骨重塑，指導(dǎo)骨質(zhì)疏松、骨折等骨疾病的治療[18]。

將機(jī)械拉伸法與某些誘導(dǎo)因子聯(lián)合，探索促進(jìn)骨折愈合的最佳力學(xué)參數(shù)。研究表明機(jī)械拉伸與骨形態(tài)發(fā)生蛋白9 (BMP9)聯(lián)合作用，可促進(jìn)BMSCs的成骨分化[19]。此外，機(jī)械拉伸與20 IU/mL濃度的促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合作用，也可對(duì)BMSCs的增殖和成骨分化起到相應(yīng)促進(jìn)作用[20]。

3.1.2流體剪切法(fluid shear stress，F(xiàn)SS) 研究表明，骨組織細(xì)胞會(huì)在FSS作用下發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)[21]。在過(guò)去的幾十年中，大量研究表明，骨組織細(xì)胞在不同流體流動(dòng)模式和剪切力的作用下會(huì)產(chǎn)生不同的增殖效應(yīng)[22]。

FSS作用下，骨的細(xì)胞上的某些自分泌信號(hào)對(duì)骨重塑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有關(guān)鍵作用。McAllister等[23]首次報(bào)道了骨髓性細(xì)胞對(duì)FSS具有敏感性，在流動(dòng)誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力刺激下，通過(guò)釋放NO、PGE2、PGI2等自分泌因子來(lái)調(diào)節(jié)局部吸收活性，從而促進(jìn)骨重塑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞表面化學(xué)成分的不同使FSS的作用也不同；與—NH2表面相比，成骨細(xì)胞對(duì)—OH和—CH3表面具有更高的敏感性和更低的耐受性[24]。FSS通過(guò)瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子的TRPV4通道促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流和BMSCs的成骨分化[25]。通過(guò)ERK5負(fù)性調(diào)節(jié)Kruppel樣因子4(KLF4)的表達(dá)，可以使KLF4負(fù)性調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[26]。

大量研究探索了FSS參數(shù)對(duì)骨重塑的影響。FSS可以破壞細(xì)胞與細(xì)胞的連接通訊，并重新排列連接蛋白，根據(jù)剪切應(yīng)力的大小決定特異性連接蛋白的重新合成[27]。研究發(fā)現(xiàn)，骨的細(xì)胞在流體作用下產(chǎn)生的NO與FSS的速率成線(xiàn)性關(guān)系，應(yīng)力的振幅和頻率都有助于骨細(xì)胞的流動(dòng)誘導(dǎo)激活[28]。并且FSS能夠抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，不同的應(yīng)力持續(xù)時(shí)間會(huì)引起破骨細(xì)胞的不同反應(yīng)，并且機(jī)械應(yīng)力能夠調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵因子表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化[29]。FSS分別在誘導(dǎo)早期(第4 d)和晚期(第8 d)增強(qiáng)和減弱成骨細(xì)胞的鈣振蕩[24]。此外，Mai等[30]通過(guò)研究證實(shí)了單次短時(shí)間FSS也可以促進(jìn)成骨分化。

探究FSS與某些分子蛋白聯(lián)合作用對(duì)骨重塑的影響，有研究發(fā)現(xiàn)FSS和褪黑素聯(lián)合應(yīng)用可以通過(guò)刺激細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶p-ERK的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的合成代謝反應(yīng)[22]。

3.1.3流電位(streaming potentials，SPs)和壓電性(Piezoelectricity) 流電位是由應(yīng)力產(chǎn)生的流體流動(dòng)形成的電場(chǎng)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)SPs可觸發(fā)機(jī)械傳導(dǎo)過(guò)程[31]?？蓮挠掀べ|(zhì)缺損的編織骨和重塑皮質(zhì)骨中測(cè)量SPs，并且不同愈合階段、不同部位之間的SPs /應(yīng)變幅度差異似乎與骨阻抗和孔隙率有關(guān)，SPs的大小和頻率均能為重構(gòu)傳遞重要的結(jié)構(gòu)反饋信息，額外的高頻成分可能促進(jìn)骨重建[32]。

Yasuda是第一個(gè)觀察骨組織壓電行為的研究者。隨后，Thi等[31]系統(tǒng)地研究和測(cè)量了人和牛股骨干標(biāo)本的正壓電效應(yīng)和逆壓電效應(yīng)。羥基磷灰石的中心對(duì)稱(chēng)晶體結(jié)構(gòu)排除了觀察這些壓電性能的可能性，如去膠原骨。膠原的壓電性可能影響zeta電位的大小，從而影響流動(dòng)電位。因此，它可以間接地改變骨骼的硬度和流體動(dòng)力學(xué)[33]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，光生物調(diào)節(jié)[34]、適當(dāng)強(qiáng)度和頻率的低強(qiáng)度脈沖超聲(LIPUS)[35]、壓縮力[36]，及低強(qiáng)度、低頻機(jī)械振動(dòng)(LMLF)[37]等力學(xué)加載方式也對(duì)骨重塑起促進(jìn)作用。

3.2 細(xì)胞力學(xué)對(duì)幾種主要骨的細(xì)胞的效應(yīng)

3.2.1破骨細(xì)胞(osteoclast，OC) 骨吸收主要由OC介導(dǎo)，OC生成和功能受細(xì)胞因子控制，如OC分化因子(RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)[22]，以及受細(xì)胞內(nèi)Ca2+振蕩的調(diào)控。FSS通過(guò)機(jī)械敏感的陽(yáng)離子選擇性通道導(dǎo)致Ca2+振蕩。OC的STIM1和TRPV4分別充當(dāng)OC在分化早期和晚期的轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，鈣通道可作為破骨細(xì)胞生成或骨吸收的標(biāo)志[38]。此外，循環(huán)拉伸力可以抑制OC的凋亡[39]。通過(guò)施加最佳壓縮力可以增加OC數(shù)量，釋放該力后，OC的分化和融合受到抑制，可用于指導(dǎo)臨床的正畸治療[40]。

3.2.2成骨細(xì)胞(osteoblast，Ob) 成熟的Ob分化受Wnt信號(hào)通路控制，通常Wnt信號(hào)通路可被激素或機(jī)械激活[41]。Ob也可以通過(guò)自身的分泌機(jī)制直接調(diào)節(jié)骨基質(zhì)的合成和礦化。骨吸收是由Ob通過(guò)作用于OC的旁分泌因子間接控制的。Ob的分化和成熟過(guò)程受力學(xué)和生化途徑的雙重調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)在Ob前發(fā)育中必不可少，它激活Ob特異基因，包括骨橋蛋白、I型膠原、骨鈣素和ALP[42]。RANKL受體激活劑的釋放通過(guò)與OC前體表面的RANK受體結(jié)合來(lái)啟動(dòng)骨吸收[43]。在Ob即將凋亡時(shí)，Ob可以嵌入新形成的骨基質(zhì)并分化為骨細(xì)胞，可以轉(zhuǎn)化為保護(hù)非活性骨表面的非活性骨襯細(xì)胞，或啟動(dòng)凋亡[22]。周期性拉伸通過(guò)調(diào)節(jié)MG63細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白(Cofilin)mRNA的表達(dá)，cofilin參與了機(jī)械負(fù)荷誘導(dǎo)的成骨過(guò)程的調(diào)節(jié)，并且 cofilin對(duì)Ob機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)十分重要[44]。但高水平的機(jī)械拉伸可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而骨膜素對(duì)機(jī)械拉伸誘導(dǎo)的Ob凋亡具有保護(hù)作用[45]。循環(huán)拉伸(在0.1 Hz時(shí)延伸率為10%)通過(guò)調(diào)節(jié)Akt/mTOR/p70s6k等信號(hào)通路，提高了人類(lèi)Ob樣MG63細(xì)胞能量代謝，從能量代謝的角度為Ob力學(xué)提供了新穎見(jiàn)解[46]。

3.2.3骨細(xì)胞(Osteocyte) 骨細(xì)胞可以同時(shí)對(duì)多種類(lèi)型的負(fù)荷刺激作出反應(yīng)，特別是對(duì)流體流動(dòng)和靜水壓力更為敏感[47]。骨細(xì)胞通過(guò)在骨髓空間釋放的分泌因子或直接進(jìn)入血液循環(huán)，向遠(yuǎn)處的細(xì)胞或器官發(fā)出信號(hào)，從而感知機(jī)械刺激，并將這些信號(hào)轉(zhuǎn)化為影響周?chē)?xì)胞的生化信號(hào)[6]。從Ob到骨細(xì)胞的分化過(guò)程中，細(xì)胞體積減小，細(xì)胞開(kāi)始向礦化基質(zhì)輻射，礦化基質(zhì)可由早期骨細(xì)胞標(biāo)志物E11/gp38控制[48]。機(jī)械刺激骨細(xì)胞通過(guò)壓電1-Akt途徑抑制編碼硬結(jié)蛋白(Sost)的表達(dá)[49]。骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化后，ALP、I型膠原和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)的基因表達(dá)降低。其他蛋白質(zhì)，包括骨鈣素、E11/gp38、硬結(jié)蛋白(Sost)被上調(diào)或引入[50]。此外，周期性機(jī)械拉伸通過(guò)抗凋亡作用促進(jìn)骨細(xì)胞樣細(xì)胞的網(wǎng)絡(luò)發(fā)育，通過(guò)上調(diào)LC3b和atg7的表達(dá)改變了骨細(xì)胞樣細(xì)胞的大小和形狀[51]。同時(shí)，骨樣和缺氧條件的礦化也可能是骨細(xì)胞形成的驅(qū)動(dòng)力[52]。

3.2.4骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs) BMSCs具有多種分化潛能，可作為細(xì)胞治療和組織工程的自體細(xì)胞源[53]。機(jī)械拉伸可誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重組，通過(guò)阻止細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期而抑制細(xì)胞增殖。盡管單純機(jī)械牽張不能誘導(dǎo)C3H10T1/2mscs成骨分化，但機(jī)械牽張和骨形態(tài)發(fā)生蛋白9(BMP9)聯(lián)合刺激可誘導(dǎo)BMSCs的成骨分化[54]。BMSCs在1 000 Hz應(yīng)變(μs)s的循環(huán)機(jī)械負(fù)荷時(shí)，增強(qiáng)了Ob的活性，促進(jìn)了BMSCs的Ob分化，并抑制了OC生成[55]。

4 討論

雖然有大量研究探索了骨組織細(xì)胞在細(xì)胞應(yīng)力作用下的影響和調(diào)節(jié)機(jī)制方面的相關(guān)內(nèi)容，但這些細(xì)胞感知和傳遞機(jī)械信號(hào)進(jìn)而轉(zhuǎn)化為生物信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的精確機(jī)制，仍然具有多樣性、復(fù)雜性，難以闡述清楚。骨組織細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)環(huán)境復(fù)雜且獨(dú)特，使得無(wú)法在體外精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)體內(nèi)生長(zhǎng)環(huán)境模型，降低了體外骨組織細(xì)胞的增殖研究的可信性，無(wú)法充分說(shuō)明骨組織細(xì)胞在機(jī)械應(yīng)力作用下的體內(nèi)效應(yīng)。因此，通過(guò)加強(qiáng)科研人員學(xué)科綜合交叉創(chuàng)新能力，推動(dòng)科技發(fā)展，將細(xì)胞力學(xué)研究與臨床需求緊密結(jié)合，有望在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)層面進(jìn)一步闡明機(jī)械應(yīng)力對(duì)骨組織細(xì)胞的作用機(jī)制，有助于指導(dǎo)臨床治療，拓展科研與臨床應(yīng)用相結(jié)合的細(xì)胞力學(xué)新思路。