郭紅 杜易珊 常翔宇 宮程成 夏炎

酒精使用障礙 （alcohol use disorder，AUD）是一種慢性、反復性疾病，受遺傳、環(huán)境、心理等多種因素的相互影響[1-2]，是常見的社會問題和醫(yī)學問題。氫質子磁共振波譜（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）檢測膽堿化合物（choline compounds，Cho）信號，主要反映神經細胞膜的改變。神經影像學研究的系統(tǒng)評價提示慢性酒精使用導致大腦神經代謝物發(fā)生變化，酒精戒斷后這些改變部分可逆[3]。這些變化首先發(fā)生在額葉和頂葉，小腦、丘腦等部位也有報道，其中額葉代謝產物受酒精使用影響的敏感性更受關注[4-6]。有研究發(fā)現酒精戒斷患者左前額葉白質中Cho濃度水平與每天飲酒量呈負相關[2]。本研究假設短期酒精戒斷患者左側額葉 （白質與灰質）代謝產物Cho水平有明顯改變，且該改變與AUD患者既往的飲酒模式可能有關，以探索短期酒精戒斷患者神經改變的基礎和可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年9月至2019年9月，從哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神科招募AUD患者。入組標準：①18～65歲，男性；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition，DSM-5）酒精使用障礙和酒精戒斷的診斷標準；③住院戒斷治療后臨床情況穩(wěn)定，能夠配合各項檢查；④開始戒酒后7～14 d；⑤能讀、寫、說漢語。排除標準：①存在酒精以外的物質中毒或戒斷情況；②患其他精神障礙或不穩(wěn)定的軀體疾??；③戒酒期間有癲癇發(fā)作或震顫、譫妄的癥狀；④有安定類藥物和氟哌啶醇過敏或不良反應史；⑤存在MRI檢查禁忌證；⑥頭部MRI檢查發(fā)現血管性疾病、感染性疾病、腫瘤等。共招募到10例AUD患者。

同期公開招募健康對照者。入組標準：①18～65歲，男性；②無軀體疾病或精神疾病；③不飲酒；④能讀、寫、說漢語。排除標準同AUD戒斷組。共招募7名對照者。

本研究方案由哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審查批準。受試者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 對AUD患者的酒精使用模式情況進行訪談，包括平均每日飲酒量、飲酒史（年）、研究前戒酒時長 （d）。飲酒量計算使用標準杯（drink），1標準杯=10 g純酒精，純酒精含量折算公式：酒精量（g）=飲酒量（mL）×酒精含量%（v/v）×0.8（g/mL，酒精比重）。

1.2.2 MRI圖像采集 由1名有經驗的磁共振科醫(yī)師對所有入組者行MRI及1H-MRS檢查。掃描在Philips Intera Achieva 3.0 T超導磁共振儀上完成，圖像后處理應用View Forum R5.1.1.1工作站?？紤]患者的配合度，在戒酒后7～15 d內進行MRI檢查。

首先行全腦MRI T1結構像掃描。掃描參數：橫斷面 T1W-IR-TSE 序列（TR/TE=2000 ms/20 ms）、T2W-TSE 序 列 （TR/TE=3000 ms/80 ms）、T2WFLAIR 序列 （TR/TE=11000 ms/120 ms）、E-sDWSSh-HR 序列（TR/TE=2634 ms/58 ms），視野（FOV）為 220 mm×220 mm×140 mm，采集矩陣 512×512，采集次數為1，層厚7.0 mm，層間距0.6 mm，以排除受試者多發(fā)腔隙性腦梗死、腦積水、顱內腫瘤等腦部病變；矢狀面T1W-SE序列（TR/TE=2000 ms/20 ms），冠狀面 T2W-TSE 序列（TR/TE=3000 ms/80 ms），層厚為6.0 mm，層間距 0.6 mm，用于感興趣區(qū)（region of interest， RoI）的三維定位。

在MRI掃描基礎上，勾畫兩個RoI，分別為左前額葉白質和灰質區(qū)域，每個ROI體積2 cm×2 cm×2 cm。對 RoI進行1H-MRS掃描，定位 RoI時盡可能避開側腦室內的腦脊液和顱骨骨質 （以防止顱骨骨質造成磁場不均勻）。信號平均128次，每個RoI的平均采樣時間為5 min，MRI平掃和兩個RoI掃描采集時間共需15 min，期間要求入組者的頭部位置不能移動。用MRI掃描儀自帶軟件（MR Systerm Achieva Rlease 2.5.3.0）自動完成分析與計算，得到以肌酸（creatine，Cr）為參照的代謝產物比值（Cho/Cr），即Cho相對濃度。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS statistics sversion 25.0進行統(tǒng)計分析。年齡、受教育年限、左前額葉白質和灰質Cho/Cr符合正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較，就業(yè)、婚姻狀況使用Fisher確切概率法組間比較。AUD戒斷組左前額葉白質和灰質Cho/Cr與酒精使用模式（包括飲酒量、飲酒史和研究前戒酒時間）的相關性分別使用Pearson相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 基本資料 AUD戒斷組和對照組均為男性，年齡、受教育年限、就業(yè)狀況、婚姻狀況（離異）與對照組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。AUD戒斷組患者平均飲酒量（16.40±4.58）標準杯/d，平均飲酒史（18.60±8.61）年，研究前戒酒時間為（9.90±2.33）d。AUD戒斷組和對照組MRI平掃均未發(fā)現明顯異常。

表1 AUD戒斷組和對照組的社會人口學特征

2.2 額葉膽堿水平 與對照組相比，AUD戒斷組左前額葉白質 Cho/Cr降低（t=2.644，P=0.018），左前額葉灰質 Cho/Cr升高（t=-5.615，P＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 AUD戒斷組和對照組額葉白質和灰質Cho相對濃度

2.3 酒精使用模式與相關性分析 AUD戒斷組左前額葉白質的Cho/Cr與每日飲酒量呈負相關（r=-0.669，P=0.034），與戒酒時間呈正相關 （r=0.756，P=0.011），未發(fā)現額葉白質Cho/Cr與飲酒史有統(tǒng)計學相關關系（r=-0.380，P=0.278）。每日左前額葉灰質的Cho/Cr與飲酒量、飲酒史、戒酒時間均無統(tǒng)計學相關性（P＞0.05）。

3 討論

AUD患者的大腦神經髓磷脂和神經細胞有損害，Cho參與細胞膜的合成和降解，可反映大腦神經髓磷脂和神經細胞的狀態(tài)，酒精或酒精戒斷可改變神經細胞膜結構和髓磷脂脂質代謝[7]。本研究中，與對照組相比，短期戒斷的AUD患者左前額葉白質Cho水平顯著降低，左前額葉灰質中Cho水平較高。既往有研究發(fā)現，短期戒斷后AUD患者額葉白質中Cho濃度水平下降[2，7]，隨著戒斷時間延長，降低的Cho水平趨于正常[8]。ZAHR等[9]研究發(fā)現，酒精依賴模型大鼠側腦室容積增加和腦代謝物Cho降低，戒酒后腦室容積和代謝物水平恢復到基線，反映損傷的神經細胞可自我修復。有研究提示在戒酒1個月時患者左側額葉灰質中Cho水平仍然較高[10]，本研究結論與該結果一致。本研究的結果可能是由于大腦不同區(qū)域 （白質和灰質）對酒精敏感性差異和恢復速度不同所致，也有可能與酒精戒斷時間較短有關[7]。由于缺少戒酒前的數據，戒斷因素對Cho水平的直接影響不明確，AUD患者的左前額葉白質低Cho水平更多可能是由于長期慢性酒精使用所致。

本研究發(fā)現短期戒斷后AUD患者平均每日飲酒量與左側前額葉白質中Cho水平呈負相關，與既往研究結果基本一致。腦代謝產物Cho受到酒精等物質使用的嚴重影響[11-12]，DE SOUZA等[2]研究發(fā)現AUD患者短期戒斷后左前額葉白質中Cho水平顯著降低，并且降低的Cho濃度水平與每天飲酒量呈負相關。因此，大腦左側前額葉白質區(qū)域的Cho水平變化，可能提示患者的飲酒量情況[6]，也可能提示更嚴重的AUD。

本研究還發(fā)現戒酒時長與患者左側前額葉白質的Cho水平呈正性相關，即短期戒斷的戒酒天數越多，Cho濃度越高。有研究發(fā)現近期戒酒AUD患者的額葉和小腦區(qū)域Cho明顯低于正常水平，并且在戒斷3個月后額葉和小腦區(qū)域Cho水平顯著增加，說明神經代謝物異常一定程度與AUD患者戒斷時間有關[7]。在AUD患者中腦代謝產物Cho水平的這種變化說明酒精中毒或酒精戒斷引起的腦內膜或髓磷脂脂質代謝改變是可逆的[13]。由于缺少戒斷前的AUD組，短期戒斷對額葉Cho水平的影響還需進一步研究。

本研究結果提示酒精使用對大腦額葉神經代謝產生影響，短期戒斷AUD患者額葉白質神經代謝有改變，這種變化與飲酒量和戒斷時間有關。本研究存在一些局限性：由于樣本量少及調查飲酒情況的主觀性，可能會出現假陰性或假陽性結果；吸煙會導致AUD患者的神經代謝產生變異，本研究未對入組患者吸煙情況進行調查和分析，可能對結果準確性有影響；此外，因為缺乏未戒斷的AUD患者組進行對照，本研究無法說明Cho變化是酒精戒斷直接導致還是長期大量飲酒引起，或者是二者共同作用的結果。未來研究需擴大樣本量、增加未戒斷的AUD患者和更嚴格限制檢查時間等，進一步提高結果的準確性，更深入地探討酒精使用以及戒斷等因素對患者中樞神經代謝產生的影響。