姬森國 張徐明 吳 頔 劉 炬

江西省九江市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江西九江 332000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，主要臨床特征為外周關(guān)節(jié)滑膜炎，病變部位主要以掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)為主，有較高的致殘率[1-3]。臨床通常采用慢作用抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥以及中藥復(fù)方制劑等治療RA，其中甲氨蝶呤是較為常用的抗風(fēng)濕類藥物[4]，可抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶使嘌呤合成受益，從而改善和延緩RA 病情進(jìn)展，但無法完全阻止患者軟骨和骨喪失進(jìn)程[4-5]。中醫(yī)藥治療RA 有悠久歷史，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)辨證施治具有效果好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)[6]。中醫(yī)認(rèn)為RA 為“本虛標(biāo)實(shí)”之癥，因此多采用扶正、祛邪方式進(jìn)行治療，補(bǔ)腎祛風(fēng)濕法是治療RA“痹證”的代表治法[7]?；诖?，本研究就補(bǔ)腎祛風(fēng)濕法對RA患者腸道微生態(tài)的影響進(jìn)行如下探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取九江市第一人民醫(yī)院2017年1月～2018年12月收治的80例RA患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組中，男17例，女23例；年齡45～68歲，平均（52.43±4.48）歲；病程1～12年，平均（3.68±0.57）年。觀察組中，男18例，女22例；年齡46～69歲，平均（53.47±4.62）歲；病程1～14年，平均（3.79±0.83）年。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已上報(bào)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并獲批。

1.2 中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及RA 活動期判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RA 診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，符合下列7條中的4條及以上診斷為RA。①關(guān)節(jié)及周圍僵硬感持續(xù)＞1 h 超過6 周；②臨床檢查可見左或右側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、肘、腕、膝、踝、跖趾及掌指關(guān)節(jié)中累及3個(gè)或以上，并伴有軟組織積液或腫脹6 周以上；③掌指及手腕近端關(guān)節(jié)炎有≥1個(gè)關(guān)節(jié)腫脹超過6周；④雙側(cè)近端掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)受累呈對稱性，發(fā)病時(shí)間為6 周以上；⑤經(jīng)臨床檢查為類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑥經(jīng)檢測證實(shí)為類風(fēng)濕因子陽性，但正常人群中陽性率＜5%；⑦在手、腕后前位相上出現(xiàn)典型的RA放射學(xué)改變。

1.2.2 活動期RA 參照改良疾病活動性標(biāo)準(zhǔn)（DAS28）中28 處關(guān)節(jié)疾病活動度積分（DAS-28）評價(jià)疾病活動度，分為緩解（＜2.6分）、輕度（2.6～＜3.2分）、中度（3.2～5.1分）、重度（＞5.1分）4個(gè)活動級別，積分＞2.6分即判定為RA 活動期。

1.2.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中肝腎不足、風(fēng)濕阻絡(luò)型尪痹診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見關(guān)節(jié)、肌肉疼痛及局部腫大，關(guān)節(jié)僵硬、屈伸不利，腰膝酸軟，畏寒乏力。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為首次接受相關(guān)治療；③患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他慢性疾病者；②合并精神疾病的患者；③對本研究所用藥物不耐受或過敏者；④晚期畸形嚴(yán)重、殘疾、喪失勞動力者；⑤合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)或繼發(fā)疾病者；⑥妊娠及哺乳期婦女。

1.4 方法

所有患者確診后均進(jìn)行關(guān)節(jié)制動，同時(shí)進(jìn)行主動及被動功能鍛煉，充分休息，治療前停用其他抗風(fēng)濕中西藥。治療前1個(gè)月停用其他抗風(fēng)濕中西藥。觀察組口服尪痹片（遼寧好護(hù)士藥業(yè)集團(tuán)，生產(chǎn)批號：20160503、20171003，規(guī)格：0.5 g/片），2 片/次，3次/d。治療過程中若出現(xiàn)劇烈疼痛，可給予非甾體類抗炎藥，如塞來昔布、美洛昔康等，但嚴(yán)格控制，最長可用7 d，連續(xù)服用3個(gè)月。對照組口服甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號：20160508、20170613，規(guī)格：5 mg）12.5 mg/次，1次/周，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 療效 治療3個(gè)月后，通過RA 病情評價(jià)系統(tǒng)DAS-28[9]進(jìn)行評價(jià)，具體如下。①顯效：經(jīng)治療后患者的DAS-28 積分減少＞1.2分；②有效：經(jīng)治療后患者的DAS-28 積分減少0.6～＜1.2分；③無效：經(jīng)治療后患 者 的DAS-28 積 分 減 少＜0.6 分 或 仍＞5.1 分。DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×ESR+0.014×GH，其中TJC 為壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，SJC 為腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，ESR 為紅細(xì)胞沉降率，GH 為在100 mm 圖像模擬量表中所呈現(xiàn)的整體健康狀態(tài)。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 腸道微生態(tài) 治療前、治療3個(gè)月后，采集受試者新鮮糞便并保存于-80℃冰箱內(nèi)，定期寄送深圳華大基因研究所進(jìn)行進(jìn)一步研究分析，采用Illumina Hiseq 2000 測序平臺標(biāo)準(zhǔn)流程分析菌群多樣性變化情況。

1.5.3 安全指標(biāo) 治療期間記錄兩組患者服藥后的不良反應(yīng)（胃腸腸道反應(yīng)、藥物過敏等）、血常規(guī)、尿常規(guī)以及肝腎功能指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療3個(gè)月后，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后腸道菌群多樣性的比較

治療前，兩組的腸道菌群多樣性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組的腸道菌群均勻度、豐富度均高于治療前，且觀察組治療3個(gè)月后的腸道菌群均勻度、豐富度均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后腸道菌群多樣性的比較（±s）

表2 兩組治療前后腸道菌群多樣性的比較（±s）

組別 菌群均勻度（E） 菌群豐富度（S）觀察組（n=40）治療前治療后t值P值對照組（n=40）治療前治療后t值P值0.85±0.05 0.99±0.06 11.337＜0.001 16.14±1.56 22.68±3.08 11.980＜0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值0.86±0.04 0.90±0.05 3.951＜0.001 0.988 0.326 7.288 0.000 16.12±1.23 19.36±2.16 8.244＜0.001 0.064 0.949 5.582 0.000

2.3 兩組安全指標(biāo)的比較

觀察組治療期間除1例患者出現(xiàn)輕微頭痛外，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，血常規(guī)和肝腎功能指標(biāo)無明顯變化；對照組治療期間出現(xiàn)4例惡心、嘔吐以及腹瀉等消化道反應(yīng)，1例白細(xì)胞減少，3例肝腎功能異常，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.50%（1/40），低于對照組的20.00%（8/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.507，P=0.034）。

3 討論

RA 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)生、發(fā)展受到環(huán)境、遺傳、病毒或細(xì)菌感染等多種因素影響。有研究認(rèn)為，腸道原籍菌群結(jié)構(gòu)改變和細(xì)菌數(shù)量減少也會導(dǎo)致腸道屏障作用減弱，致病菌趁機(jī)侵襲機(jī)體，引發(fā)RA[10]。腸道細(xì)菌細(xì)胞壁中的肽聚糖能夠刺激細(xì)胞生成并釋放細(xì)胞因子。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者滑膜中能夠分離出耶爾森菌屬等腸道細(xì)菌的抗體，將腸道細(xì)菌細(xì)胞壁成分注射到動物體內(nèi)，能誘發(fā)關(guān)節(jié)炎，提示腸道微生物可能是誘發(fā)RA 發(fā)病的重要因素[11]。魏慧等[12]的研究證實(shí)，無菌環(huán)境下大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型RA 發(fā)病率明顯高于在普通環(huán)境下的大鼠模型，且病情更為嚴(yán)重。因此，腸道細(xì)菌種類和數(shù)量減少可能與RA 發(fā)病有一定的相關(guān)性。如何調(diào)節(jié)RA患者腸道微生態(tài)是臨床治療該疾病的關(guān)鍵。常規(guī)的甲氨蝶呤等西藥治療雖可緩解RA患者病癥，但療效不理想，對腸道菌群無明顯改善作用，需尋求更有效的治療方案。目前，關(guān)于中醫(yī)藥對RA患者腸道微生態(tài)影響的研究相對較少，本研究探討中醫(yī)藥對RA患者腸道微生態(tài)影響，從新的角度論證中醫(yī)藥治療RA 的有效性，以期可以有效緩解RA患者的癥狀，減輕患者痛苦，造福于類風(fēng)濕患者。

RA 與中醫(yī)典籍記載的“歷節(jié)”“頑痹” 等病證相似，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，其病機(jī)在內(nèi)多為正氣不足，包括營衛(wèi)不和、氣血虧虛、肝腎不足等；在外多為風(fēng)、寒、濕、熱邪襲踞經(jīng)絡(luò)，氣血壅滯經(jīng)脈，內(nèi)外合邪導(dǎo)致痹痛發(fā)作。因此，在治法上多以補(bǔ)腎兼祛風(fēng)濕法為治療大法，輔以祛瘀通絡(luò)、強(qiáng)壯筋骨[13-15]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后觀察組的腸道菌群均勻度和豐富度均高于對照組，總有效率高于對照組（P＜0.05），提示補(bǔ)腎祛風(fēng)濕法治療RA 能顯著改善患者臨床癥狀，恢復(fù)患者腸道微生態(tài)多樣性。尪痹片由我國風(fēng)濕界泰斗焦樹德先生組織研發(fā)，該藥由地黃、熟地黃、續(xù)斷、獨(dú)活等17味中藥組成，方中地黃補(bǔ)血滋陰、清熱生津、涼血止血，熟地黃滋陰補(bǔ)血、益精填髓，續(xù)斷有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、調(diào)血脈之效，附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛，獨(dú)活祛風(fēng)除濕、散寒止痛，骨碎補(bǔ)活血散瘀、消腫止痛、續(xù)筋接骨，桂枝有清熱解毒、滋養(yǎng)筋脈、鎮(zhèn)痛消炎之效，淫羊藿有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之效，防風(fēng)可疏風(fēng)清熱，威靈仙祛除風(fēng)濕、通絡(luò)止痛，皂角刺活血消癰，制狗脊祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝，知母清熱瀉火、生津潤燥，伸筋草祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛。以上諸藥共用可扶正祛邪、溫補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，用于肝腎不足、風(fēng)濕阻絡(luò)所致的“尪痹”療效顯著，可改善RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫大、僵硬畸形、屈伸不利、畏寒乏力等證候[16-17]?，F(xiàn)代藥理研究表明，尪痹片可抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的發(fā)展，使續(xù)發(fā)病變的尾結(jié)節(jié)損害減輕或消失，有抑制炎癥發(fā)展作用[18]。補(bǔ)腎祛風(fēng)濕法治療RA 能改善患者腸道微環(huán)境，提高腸道菌群的多樣性，從而起到保護(hù)機(jī)體、改變RA患者疾病狀態(tài)的作用。

綜上所述，補(bǔ)腎祛風(fēng)濕法治療RA 能顯著改善患者臨床癥狀，可以顯著恢復(fù)患者腸道微生態(tài)多樣性，藥物安全性更高，能促進(jìn)患者康復(fù)，值得推廣。